Цель настоящего исследования - поиск в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещённых циклических аминокислот биологически активных соединений, обладающих свойствами блокаторов, цинк-зависимых металлопротеиназ 2-го и 9-го типа, которые, как известно, играют ключевую роль в патогенезе раннего постинфарктного ремоделирования миокарда. При изучении влияния вновь синтезированных соединений на уровень экспрессии металлопротеиназы-9 в крови крыс с острым инфарктом миокарда было отобрано соединение-лидер - 1-({4-[(4-хлорбензоил) амино]фенил}сульфонил-1_-пролин, - которое эффективно блокирует повышения уровня этого фермента в крови. При помощи эхокардиографии показано, что отобранное соединение-лидер по своей способности препятствовать развитию ремоделирования миокарда в острейшую фазу экспериментального инфаркта миокарда, как минимум, не уступает эталонному ингибитору металлопротеиназ - доксициклину.

На двух моделях паркинсонического синдрома (ПС), индуцированного 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (МФТП) у мышей C57BL/6 и 6-гидроксидофамином (6-ГОДА) у крыс, показана способность нового противопаркинсонического препарата гимантана в эффективной дозе 10 мг/кг при двух режимах введения (5 дней до нейротоксина МФТП и совместно с ним в течение 5 дней, а также при введении в течение 21 дня на фоне развивающегося 6-ГОДА индуцированного ПС) ослаблять вызываемую нейротоксинами активацию перекисного окисления липидов. Введение гимантана приводило к снижению уровней малонового альдегида и диеновых конъюгатов во фронтальной коре и стриатуме. Полученные данные согласуются с ранее установленными антиоксидантными свойствами гимантана.

В настоящей работе представлены результаты исследований in vitro и in vivo воздействия аскорбата лития на адаптацию к стрессу. Представлены результаты исследований нейроцитологических и экспериментальных моделей стресса. Установлен нейропротекторный эффект аскорбата лития на модели глутаматного стресса в культуре зернистых нейроцитов мозжечка. Эксперименты на моделях транспортного и иммобилизационного стресса подтвердили адаптогенное воздействие аскорбата лития.

Представлены результаты доклинического фармакодинамического и фармакокинетического исследования после однократного внутривенного введения нового оригинального противомигренозного препарата тропоксина на крысах. Тропоксин в значительной степени ослабляет констрикторные реакции сосудов мозга крыс, серотонина, и агониста 5НТ_2В/2С рецепторов. Выявлена прямая зависимость между падением концентраций тропоксина в плазме крови крыс и изменениями мозгового кровотока на фоне введения серотонина и мета-хлорфенилпиперазина.

Имерный дипептидный миметик фактора роста нервов человека ГK-2h в дозах 0,1, 0,5, 1,0, 1,5 мг/кг, в/б обладает антиамнестическими свойствами на моделях амнезии условной реакции пассивного избегания, вызванной скополамином, максимальным электрошоком или кетамином, увеличивая у крыс латентное время при воспроизведении рефлекса. ГK-2h в дозах 1,0-1,5 мг/кг при различных режимах введения обладает противогипоксическим эффектом в условиях гипоксии с гиперкапнией в гермообъёме и слабым противосудорожным действием на модели судорог, вызванных максимальным электрошоком и не влияет на ориентировочно-исследовательское поведение животных в открытом поле.

Целью настоящего исследования было изучение нейропротективных свойств нового оригинального соединения ГИЖ-276 с биохимической оценкой его влияния на активность ферментов пролилэндепептидазы (ПЭП и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плазме крови крыс с посттравматической гематомой, моделью геморрагического инсульта. Методика исследования: моделирование геморрагического инсульта проведено с использованием методики создания интрацеребральной посттравматической гематомы с введением аутокрови в место повреждения. Флуориметрически, ультрофиолетовым методом проведено биохимическое исследование влияния ГИЖ-276 на активность ферментов ПЭП и ЛДГ в плазме крови крыс с ГИ. Результаты исследования: выявлено, что ГИЖ-276 в дозе 10 мг/кг (7 дней, внутрибрюшинно) оказывает выраженный нейропротективный эффект, ослабляя неврологический дефицит у крыс с геморрагическим инсультом через 24 ч, 7 и 14 сут. после операции и статистически достоверно увеличивая число выживших крыс к 14-м суткам наблюдения. Ослабление неврологического дефицита и гибели животных сопровождается снижением активности ферментов ЛДГ и ПЭП, что свидетельствует об улучшении обеспечения тканей мозга кислородом и уменьшении нейровоспаления. Заключение: защитный, нейропротективный эффект ГИЖ-276 на модели геморрагического инсульта может быть частично обусловлен его положительным влиянием на воспалительное и гипоксическое звено развития вторичных повреждений мозга при инсульте.

Изучена фармакологическая активность димерных дипептидных миметиков 3-й и 4-й петель фактора роста нервов, соответственно ГТС-115 и ГК-2, на модели ишемического инсульта, вызванного транзиторной окклюзией средней мозговой артерии у крыс. Оба соединения при в/б субхроническом введении (0,5-1 мг/кг/сутки, 7 суток, начало введения через 4 ч после операции) статистически достоверно снижали объём инфаркта мозга, по данным морфометрии срезов мозга, окрашенных трифенилтетразолий-2,3,5 хлоридом (ТТХ): ГТС-115 на 25% и ГК-2 - на 35%. Миметик 4-й петли NGF ГК-2, как наиболее активное соединение, был отобран для дальнейшей разработки в качестве потенциального лекарственного средства.

На разработанной ранее трансляционной модели алкогольной кардимиопатии у белых беспородных крыс изучали кардиопротекторные эффекты триметазидина и фабомотизола гидрохлорида, вводимых ежедневно в период 25-28-й недель продолжающегося потребления 10% этилового спирта. Показано, что триметазидин (30 мг/кг/сут, в/б) и фабомотизола гидрохлорид (15 мг/кг/сут, в/б) в указанных выше условиях статистически значимо уменьшали ремоделирование левого и правого желудочков сердца и увеличивали сократительную функцию сердца.

В сравнительном аспекте проведено изучение противопаркинсонического, противовоспалительного и противоболевого действия метаболита гимантана АДК-1058 и гимантана в эффективной дозе 20 мг/кг. АДК-1058 проявляет слабую противопаркинсоническую активность, снижая выраженность олигокинезии у мышей С57B1/6 с МФТП-вызванным паркинсоническим синдромом. АДК-1058 проявляет противовоспалительную активность на модели уксуснокислого перитонита, но не оказывает анальгетического действия в отношении висцеральной и соматической боли. Метаболит гимантана АДК-1058 (20 мг/кг) по противопаркинсоническому, противовоспалительному и противоболевому действию не превосходит соответствующую активность гимантана (20 мг/кг).

Получены оценки нейрофизиологических, фармакокинетических, гемодинамических, противовоспалительных свойств аскорбат-аниона в составе аскорбата лития. По сравнению с контрольными молекулами (никотинатом, оксибутиратом, коменатом и карбонатом лития). Аскорбат-аниону свойственно большее сродство к серотониновым, дофаминовым, бензодиазепиновым, адренергическим рецепторам. Более высокое, по сравнению с никотинатом, сродство к рецепторам бензодиазепинов человека указывает на возможные анксиолитические эффекты аскорбата. Аскорбат-анион может характеризоваться выраженным антиоксидантным эффектом и противовоспалительным действием, обусловленным модуляцией метаболизма простагландинов. Аскорбат-анион может проявлять антикоагуляционный, антигиперлипидемический и антигипергликемический эффекты. Результаты хемореактомного моделирования показали, что карбонат анион не обладает ни одним из вышеперечисленных свойств аскорбат-аниона.

Проведено изучение хронической токсичности препарата Дилепт при ежедневном пероральном введении в течение 6 месяцев в дозах 16 мг/кг и 160 мг/кг самцам и самкам крыс и кроликов. Развёрнутое клинико-лабораторное исследование не выявило токсических эффектов препарата за исключением обратимых дистрофических явлений в почках, печени, сердце, обратимого увеличения содержания креатинина в моче и дегенеративных форм эритроцитов у крыс, получавших препарат в дозе 160 мг/кг. Оценка противовоспалительных свойств Дилепта в реакции воспаления на конканавалин А показала, что Дилепт в дозах 0,1 и 10 мг/кг при в/б введении мышам проявляет выраженную противовоспалительную активность. У Дилепта не выявлено аллергизирующих свойств.