Preview

Фармакокинетика и Фармакодинамика

Расширенный поиск

Изучение противопаркинсонического, противовоспалительного и анальгетического действия метаболита гимантана АДК-1058 в сравнении с гимантаном

Полный текст:

Аннотация

В сравнительном аспекте проведено изучение противопаркинсонического, противовоспалительного и противоболевого действия метаболита гимантана АДК-1058 и гимантана в эффективной дозе 20 мг/кг. АДК-1058 проявляет слабую противопаркинсоническую активность, снижая выраженность олигокинезии у мышей С57B1/6 с МФТП-вызванным паркинсоническим синдромом. АДК-1058 проявляет противовоспалительную активность на модели уксуснокислого перитонита, но не оказывает анальгетического действия в отношении висцеральной и соматической боли. Метаболит гимантана АДК-1058 (20 мг/кг) по противопаркинсоническому, противовоспалительному и противоболевому действию не превосходит соответствующую активность гимантана (20 мг/кг).

Для цитирования:


Капица И.Г., Иванова Е.А., Воронина Т.А., Вальдман Е.А., Авдюнина Н.И. Изучение противопаркинсонического, противовоспалительного и анальгетического действия метаболита гимантана АДК-1058 в сравнении с гимантаном. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2016;(3):42-46.

For citation:


Kapitsa I.G., Ivanova E.A., Voronina T.A., Valdman E.A., Avdiunina N.I. EInvestigation of antiparkinsonian, anti-inflammatory and analgesic effects of ADK-1058, a metabolite of hemantane, in comparison with hemantane. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2016;(3):42-46. (In Russ.)

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно характеризующееся дегенерацией дофаминергических нейронов чёрной субстанции с образованием в них особых внутриклеточных включений (телец Леви) и проявляющееся сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью. Помимо классических двигательных нарушений, для БП характерен широкий спектр немоторных проявлений, включающий психические, вегетативные, сенсорные расстройства, нарушения сна и бодрствования, которые отражают вовлечение других структур центральной нервной системы, а также периферической нервной системы в патологический процесс [1]. Одно из значимых мест в структуре недвигательных симптомов БП занимают болевые синдромы, которые приводят к снижению качества жизни пациентов, отличаются сложностью патогенетических механизмов и трудностью в лечении. Частота хронической боли при БП, продолжающейся свыше трёх месяцев, по данным разных авторов, составляет от 40 до 70% и превышает таковую в общей популяции (от 20 до 44%) [2]. Предполагают, что боль у пациентов может быть связана с основными симптомами паркинсонизма, прежде всего мышечной ригидностью, сопутствующей скелетно-мышечной патологией или может быть самостоятельным симптомом, отражающим нарушение функции ноцицептивной системы при БП [3]. Показано, что при адекватной терапии болей у пациентов с БП увеличивается двигательная активность, улучшаются социальная адаптация и качество жизни.

Гимантан — новый оригинальный препарат, созданный в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», обладает выраженной противопар- кинсонической активностью, доказанной на экспериментальных моделях [4—6] и подтверждённой в клинике у больных с начальными стадиями БП [7]. Показано, что гимантан обладает противовоспалительной активностью как на модели экспериментального нейровоспаления, так и на модели периферического воспаления [8], а также оказывает противоболевое действие [9, 10].

Результаты фармакокинетического исследования препарата показали, что в организме гимантан метаболизируется в гидроксилированные метаболиты [11]. Установлено, что период полувыведения гимантана и его метаболита, гидроксилированного в 2 разных положениях, в 2 раза меньше, чем период полувыведения гидроксилированного в одном положении метаболита [11], что явилось предпосылкой синтеза моногидроксилированного метаболита с целью создания более длительно действующего аналога гимантана. В опытно-технологическом отделе ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» было синтезировано моногидроксилированное производное гимантана под шифром АДК-1058.

Целью данного исследования является сравнительная оценка антипаркинсонической, противовоспалительной и противоболевой активности метаболита гимантана АДК-1058 с гимантаном.

Материалы и методы

Опыты проводились на половозрелых инбредных мышах-самцах линии С57В1/6 весом 23—29 г. и на аутбредных белых мышах-самцах массой 24—26 г, полученных из Центрального питомника лабораторных животных «Столбовая», Московская область. Экспериментальные животные содержались в стандартных условиях вивария при свободном доступе к корму и воде при 12-часовом световом режиме. Содержание животных осуществлялось в соответствии с нормативным документом «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию вивариев» от 06.04.1973 г., № 1045—73. Организация и проведение работы выполнялись в соответствии с международными и российскими нормативно-правовыми документами: Приказом Минздравсоцразвития РФ № 708н от 23 августа 2010 г. «Об утверждении правил лабораторной практики» и «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» от 18 марта 1986 г. (Страсбург).

Для оценки противопаркинсонической активности соединений использовалась методика создания паркинсонического синдрома (ПС) при помощи однократного внутрибрюшинного (в/б) введения нейротоксина 1-метил 4-фенил 1,2,3,6 тетрагидропиридина (МФТП) мышам линии С57В1/6 в дозе 30 мг/кг [12]. Об антипаркинсонической активности соединений судили по уменьшению выраженности на их фоне основных экстрапирамидных нарушений, вызванных МФТП: ригидности, олигокинезии, нарушении координации движений и каталепсии, оценку которых проводили согласно методическим рекомендациям [12].

Влияние соединения АДК-1058 на выраженность экссудативного воспаления в сравнении с гимантаном исследовалось на модели «Уксуснокислый перитонит» у аутбредных белых мышей [13]. Мыши контрольной группы получали физиологический раствор, а опытных — гимантан или соединение АДК-1058 в дозе 20 мг/кг за 1 ч до введения уксусной кислоты. В ответ на введение 1% раствора уксусной кислоты у мышей развивается висцеральная болевая реакция, проявляющаяся специфическими болевыми движениями животных, — корчами, количество которых подсчитывали на протяжении 15 мин после введения агента [13, 14]. Через 3 ч после введения уксусной кислоты мышей подвергали эвтаназии методом цервикальной дислокации, вскрывали брюшную полость, собирали экссудат и измеряли его массу. О наличии у изучаемых соединений противоболевого действия судили по снижению количества корчей, а о наличии противовоспалительной активности — по снижению средней массы экссудата.

Исследование влияния соединения АДК-1058 на выраженность соматической боли в сравнении с гимантаном проводили в тесте «Отдергивания хвоста» у аутбредных белых мышей. АДК-1058 и гимантан вводили за 40 мин до тестирования в дозе 20 мг/кг. Животным контрольных групп вводили физиологический раствор в эквивалентном объёме. Болевое раздражение наносили на хвост локально, воздействуя тепловым излучением с помощью анальгезиметра TSE-system (Германия) при интенсивности излучения, равной 25%, что соответствовало средней температуре раздражителя 50—55 °C. Регистрировали латентный период отдергивания хвоста в секундах, по увеличению которого делали вывод о наличии анальгетического действия соединений в отношении соматической боли [14].

Статистическую обработку проводили с помощью программы Statistica 8.0. В каждой экспериментальной группе было от 8 до 16 животных. Статистическую обработку проводили с помощью метода непараметрической статистики — критерия Манна-Уитни. Результаты в таблицах представлены как среднее ± ошибка среднего (Mean±SEM). Различия между группами считали достоверными при p<0,05.

Результаты

Метаболит гимантана АДК-1058 не оказал влияния на уменьшение ригидности у мышей с ПС. На фоне введения гимантана отмечалось недостоверное увеличение на 15% длины шага мышей с ПС по сравнению с группой активного контроля (табл. 1).

На фоне введения метаболита гимантана выявлено значимое уменьшение выраженности олигокинезии у мышей с ПС, оцениваемой в тесте «Открытое поле». Так, АДК-1058 достоверно повышал горизонтальную активность животных по сравнению с группой МФТП (табл. 1). Препарат сравнения гимантан увеличил как число горизонтальных перемещений, так и число вертикальных стоек у мышей с ПС по сравнению с группой, получавшей только нейротоксин. Активность АДК-1058 в тесте «Открытое поле» не отличалась от действия гимантана.

На фоне введения метаболита гимантана мышам с ПС достоверного улучшения моторной активности и координации движений, регистрируемых в тесте «Вращающийся стержень», не выявлено, однако соединение способствовало улучшению вышеназванных показателей, о чем свидетельствовали данные, полученные в ходе выполнения теста «Вертикальный стержень». Так, введение АДК-1058 достоверно уменьшило в 4,7 раза латентное время, затрачиваемое на разворот животного на 1 800 в направлении спуска, и в 1,6 раза время, необходимое для спуска мыши с верхушки вертикального стержня (табл. 2).

Гимантан статистически значимо снижал нарушения моторной активности и координации движений у мышей с ПС по сравнению с группой, которой вводили только нейротоксин (табл. 2).

Через 7 дней после однократного введения МФТП мышам С57B1/6 проводили изучение влияния метаболита гимантана в сравнении с гимантаном на выраженность каталепсии, потенцированной введением малой дозы галоперидола (0,1 мг/кг, подкожно). Показано, что на фоне метаболита АДК-1058 время нахождения животных в неудобной позе «лектора» через 60 и 120 мин после введения галоперидола было на 40 и 24% меньше, соответственно, чем в группе МФТП, но эти различия не достигали уровня достоверности. Гимантан как через 60, так и через 120 мин достоверно снижал выраженность каталепсии на 67,3 и 57%, соответственно, по сравнению с группой мышей, получавших только МФТП (табл. 3). Влияние гимантана на выраженность каталепсии статистически значимо не отличалось от подобного действия его метаболита.

Соединение АДК-1058 при в/б введении на 25,5% достоверно снижало среднюю массу экссудата относительно показателей контрольной группы, уступая при этом гимантану, который уменьшал выраженность экссудативной реакции на 35,6% (табл. 4). При интрагастральном введении метаболит был немного активнее гимантана: выраженность воспалительной реакции на его фоне достоверно уменьшалась на 32,7% относительно контрольной группы; тогда как при введении гимантана данное уменьшение составило 26,9% (p<0,05).

Установлено, что метаболит гимантана АДК-1058 в дозе 20 мг/кг при обоих способах введения не только не снижал выраженность висцеральной боли у мышей, но даже несколько увеличивал болевую реакцию относительно значений контрольной группы (табл. 5). Гимантан в дозе 20 мг/кг проявлял выраженный противоболевой эффект, достоверно снижая среднее количество корчей на 29,6% и 35,5%, при в/б и интрагастральном введениях, соответственно, относительно показателей контрольной группы.

При изучении влияния соединения АДК-1058 в тесте «Отдергивание хвоста» снижения выраженности соматической боли у мышей не наблюдалось. Гимантан как при в/б, так и интрагастральном введении, проявлял достоверную анальгетическую активность, увеличивая латентный период отдергивания хвоста у мышей на 25,8 и 20,6%, соответственно, относительно контрольной группы животных (табл. 6).

Выводы

1. Метаболит гимантана моногидроксилированное соединение АДК-1058 (20 мг/кг) проявляет слабую противопаркинсоническую активность, снижая выраженность отдельных экстрапирамидных нарушений, в основном олигокинезии, вызванных введением нейротоксина МФТП и проявляет противовоспалительную активность на модели уксуснокислого перитонита у мышей, но не оказывает анальгетического действия на моделях висцеральной и соматической боли.

2. Метаболит гимантана моногидроксилированное соединение АДК-1058 (20 мг/кг) по противопаркинсоническому, противовоспалительному и противоболевому действию не превосходит соответствующую активность гимантана (20 мг/кг).

Список литературы

1. Chaudhuri K.R., Schapira A.H. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurol. 2009; 8: 464-474.

2. Lee M.A. Walker R. W., Hildreth T.J. et al. A survey of pain in idiopathic Parkinson’s disease. J. Pain Symptom Manage. 2006; 32: 462-469.

3. Fahn S. Description of Parkinson’s disease as a clinical syndrome. Ann NY A Sci. 2003; 991: l-14.

4. Неробкова Л.Н., Вальдман Е.А., Воронина Т.А., Маркина Н. В., Шаркова Л.М. Влияние нового производного аминоадамантана А7 на проявления паркинсонического синдрома, вызванного системным введением нейротоксина МФТП. Эксп. и клин. фарм. 2000; 3: 3-6.

5. Непоклонов А.В., Капица И.Г., Иванова Е.А., Воронина Т.А., Вальдман Е.А. Изучение эффектов гимантана на модели ранней («домоторной») стадии болезни паркинсона у крыс. Эксп. и клин. фарм. 2012; 75 (11): 3-6.

6. ИвановаЕ.А., Капица И.Г., Вальдман Е.А., Воронина Т.А. Противопаркинсоническая активность гимантана на модели гемипаркинсонического синдрома у крыс. Бюлл. Эксп. биол. и мед. 2015; 159 (3): 362-365.

7. Катунина Е.А., Петрухова А.В., Авакян Т.Н., Неробкова Л.Н., Воронина Т.А., Саядян Х.С. Возможности применения гимантана при лечении болезни Паркинсона. Журн. Неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2008; 108 (6): 24-27.

8. Иванова Е.А., Капица И.Г., Непоклонов А.В., Кокшенев И.И., Вальдман Е.А., Воронина Т.А. Противовоспалительная активность гимантана на моделях периферического воспаления и нейровоспаления, индуцированного липополисахаридом. Химико-фармацевт. журн. 2013; 47 (10): 12-15.

9. Средство для терапии боли и воспаления: заявка РФ № 2012139274/15 / Е.А. Вальдман [и др.]; заявл. 14.09.12; опубл. 20.03.14.

10. Ivanova E.A., Kapitsa I.G., Valdman E.A., Voronina T.A. Comparison of the analgesic activity of antiparkinsonian aminoadamantane derivatives amantadine and hemantane. Advances in Parkinson’s Disease. 2016; 5: 50-60.

11. Литвин Е.А. Биотрансформация и фармакокинетика нового противопаркинсонического препарата гимантана (экспериментальное исследование). Автореф.. канд. биол. наук: 14.03.06. М.: 2012: 24.

12. Воронина Т.А., Вальдман Е.А., Неробкова Л.Н., Капица И.Г. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств с противопаркинсонической активностью. В кн: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012; 219-235.

13. Шварц Г.Я., Сюбаев Р.Д. Методические рекомендации по доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. В кн: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012; 746-58.

14. Воронина Т.А., Гузеватых Л.С. Методические рекомендации по изучению анальгетической активности лекарственных средств. В кн: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012; 197-218.


Об авторах

И. Г. Капица
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


Е. А. Иванова
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


Т. А. Воронина
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


Е. А. Вальдман
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


Н. И. Авдюнина
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


Для цитирования:


Капица И.Г., Иванова Е.А., Воронина Т.А., Вальдман Е.А., Авдюнина Н.И. Изучение противопаркинсонического, противовоспалительного и анальгетического действия метаболита гимантана АДК-1058 в сравнении с гимантаном. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2016;(3):42-46.

For citation:


Kapitsa I.G., Ivanova E.A., Voronina T.A., Valdman E.A., Avdiunina N.I. EInvestigation of antiparkinsonian, anti-inflammatory and analgesic effects of ADK-1058, a metabolite of hemantane, in comparison with hemantane. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2016;(3):42-46. (In Russ.)

Просмотров: 48


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2587-7836 (Print)
ISSN 2686-8830 (Online)