Сравнительное изучение кардиопротекторного действия триметазидина и фабомотизола гидрохлорида у крыс со сформировавшейся алкогольной кардиомиопатией в условиях продолжающегося потребления этанола

Введение

В России хронический алкоголизм в структуре летальности занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [1] и является причиной каждой третьей смерти [9, 10]. Анализ структуры соматической летальности больных хроническим алкоголизмом свидетельствует о том, что её основной причиной является именно алкогольная кардиомиопатия (АКМП) [11, 13].

АКМП представляет собой специфическую дилатационную кардиомиопатию (МКБ-142.6), которая как по патогенезу, так и по особенностям своей клинической картины в значительной мере отличается от других наиболее распространённых заболеваний сердечно-сосудистой системы. Это связано с тем, что в основе АКМП лежит некоронарогенное, невоспалительное моноэтиологическое алкоголь-обусловленное токсическое повреждение сердечной мышцы, тонкие механизмы которого до настоящего времени окончательно не изучены.

Несмотря на всю значимость этой проблемы, сколько-нибудь эффективной схемы терапии АКМП до настоящего времени не существует [3, 4]. Лечение сопутствующей АКМП хронической сердечной недостаточности (ХСН), проводимое по схемам, используемым при терапии ХСН другой этиологии [2, 12], как правило, малоэффективно [2, 12]. Вместе с тем, учитывая, что в патогенезе АКМП значительную роль играет окислительный стресс, нарушения метаболизма и транспорта свободных жирных кислот, патогенетически обоснованной при этом заболевании является  метаболическая терапия [1, 12, 16]. В частности, для лечения такого рода больных используют pFox-ингибитор триметазидин, который не только способствует восстановлению сократительной функции сердечной мышцы, но и вызывает регрессию дистрофических изменений миокарда [12]. Следует отметить, что, по мнению большинства врачей, обязательным условием успеха терапии больных, страдающих АКМП, является полный отказ от приёма содержащих этанол напитков [2]. Однако, как показывает практика, многие пациенты не выполняют предписанного им режима.

Ранее на разработанной нами инновационной трансляционной модели АКМП у крыс было показано, что в период абстиненции триметазидин оказывает кардиопротективное действие. Препарат снижает интенсивность гибели кардиомиоцитов, активизирует репаративные процессы в миокарде, что способствует обратному ремоделированию желудочков сердца и, тем самым, уменьшает тяжесть дилатационной сердечной недостаточности [8]. Такой же эффект, в этих условиях, оказывает и оригинальный отечественный анксиолитик фабомотизола гидрохлорид (афобазол), синтезированный и фармакологически изученный в ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова». Кардиопротективное действие этого лекарственного средства во многом связано с его агонистическим влиянием на σ1-рецепторы, локализованные в цитозоле кардиомиоцитов [14], которые являются своеобразным возникшим ходе эволюции ремонтным комплексом клетки [15]. Не менее важно и то, что в условиях модели АКМП фабомотизола гидрохлорид обладает выраженным противофибрилляторным действием [6], что представляется достаточно важным, поскольку известно, что у пациентов, страдающих АКМП, крайне высок риск возникновения внезапной сердечной смерти [17].

Целью исследования явилось изучение кардиопротективных эффектов триметазидина и фабомотизола гидрохлорида на модели сформировавшейся АКМП на фоне продолжающегося потребления этанола.

Материалы и методы

Опыты проводили на беспородных белых крысах-самцах начальной массой 180—200 г, которые содержались в виварии в соответствии с приказом МЗ РФ № 267 от 09.06.2003 г. «Об учреждении правил лабораторной практики» с представлением брикетированного корма ad libitum при регулируемом 12/12 световом режиме. АКМП моделировали как описано [7]. Потребление алкоголя в пересчёте на чистый этанол составляло 5,0—6,5 г/кг/сут.

По окончании 24-й недели алкоголизации, когда полностью формируется АКМП [5, 7], животных рандомизировали на 3 группы: крысам 1-й группы (n=10) ежедневно в течение 28 дней вводили триметазидин в дозе 30 мг/кг/сут в/б; животным 2-й группы (n=9) по аналогичной схеме вводили фабомотизола гидрохлорид в дозе 15 мг/кг/сут в/б; крысам 3-й группы (контроль, n=10) по такой же схеме вводили эквивалентный объём изотонического раствора натрия хлорида. В течение 28 дней введения веществ животные продолжали потреблять этанол. Оценку внутрисердечной гемодинамики при помощи эхокардиографии [7] производили по окончании 24-й недели алкоголизации и через сутки после последней инъекции препаратов. У интактных крыс (n=10), которые в течение всего опыта находились в таких же условиях, как и алкоголизированные, оценку состояния внутрисердечной гемодинамики проводили через 24 и 28 не-дель от момента начала эксперимента. По окончанию 28-й недели животных подвергали эвтаназии, сердца извлекали для морфометрических исследований, которые проводили, как описано ранее [6].

Полученные данные подвергали статистической обработке. Нормальность распределения анализируемых выборок проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка, гомогенность дисперсий — с помощью критерия Левена. Так как данные, полученные в эхокардиографических и морфометрических исследованиях, были распределены по нормальному закону, а дисперсии выборок были гомогенны, то для определения статистической значимости изменений использовали однофакторный дисперсионный анализ с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений по Даннету, критерий односторонний и критерий Стьюдента для зависимых выборок. Результаты выражали в виде средних арифметических и их стандартных ошибок. Во всех случаях принимали уровень значимости α=0,05.

Результаты и обсуждение

Ранее мы показали, что к концу 24-й недели алкоголизации у крыс формируется «клинически» значимая АКМП. Наблюдаются известные из клиники патогномоничные для этой патологии морфофункиональные изменения миокарда — дилатация полостей обоих желудочков сердца, снижение электрической стабильности сердечной мышцы, жировая дистрофия миокарда и т. д. [5, 7].

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что у крыс, принудительно потреблявших этанол в течение 24 недель, по сравнению с интактными животными, значительно снижена как фракция укорочения (ФУ), так и фракция выброса (ФВ), и увеличен конечно-систолический размер (КСР) левого жел-дочка сердца, что свидетельствует о формировании дилатационной алкогольгой кардиомиопатии (табл. 1). Так, например, КСР у контрольных алкоголизированных животных, по сравнению с интактными крысами, был статистически значимо (р=0,0001) больше — 2,76±0,07мм и 1,92±0,03мм, соответственно, а ФВ левого желудочка была, напротив, статистически значимо (р=0,0001) меньше — 73,2±0,9% и 87,6±0,8%, соответственно.

Потребление алкоголя с 25-й по 28-ю неделю приводило к дальнейшему уменьшению сократительной функции миокарда и увеличению КСР левого желудочка.

Триметазидин и фабомотизола гидрохлорид, которые вводили по описанной выше схеме, уменьшали КСР и увеличивали ФУ и ФВ (см. табл. 1). Так, если у контрольных алкоголизированных животных ФВ уменьшалась на 1,6±0,5%, то под влиянием триметазидина и фабомотизола гидрохлорида этот показатель увеличивался на 3,2±0,9% (р = 0,002) и 4,8±1,4% (р = 0,0007), соответственно.

Таким образом, триметазидин и фабомотизола гидрохлорид в изученных дозах уменьшают нарушения внутрисердечной гемодинамики в условиях сформировавшейся АКМП и продолжающегося потребления алкоголя.

Данные эхокардиографических исследований нашли своё подтверждение при проведении морфометрических исследований. Так, например, у животных со сформировавшейся АКМП по сравнению интактными крысами были значительно увеличены площади полостей левого и правого желудочков сердца: с 11,04±0,40 мм2 до 18,36±1,37 мм2 (р = 0,0003) и с 2,79±0,17 мм2 до 4,17±0,30, мм2 (р = 0,044), соответственно (табл. 2). Фабомотизола гидрохлорид в условиях АКМП и продолжающейся алкоголизации значимо уменьшал площадь полостей левого и правого желудочков сердца (табл. 2): до 8,15+0,51 мм2 (р=0,0001) и 2,14±0,40 мм2 (р = 0,008), соответственно. Сходным образом изменялись максимальный и минимальный диаметры левого желудочка (табл. 2). Триметазидин, также как и фабомотизола гидрохлорид, уменьшал дилатацию полостей левого и правого желудочков сердца, возникающую у крыс в условиях длительного 28-недельного потребления алкоголя (табл. 2).

Ранее мы показали, что изучаемые вещества, вводимые алкоголизированным крысам в период абстиненции, в условиях сформировавшейся АКМП, уменьшают тяжесть сердечной недостаточности [6, 8]. Систематическая экспериментальная терапия этими соединениями у животных со сформировавшейся АКМП на фоне продолжающегося приёма алкоголя также способствует статистически значимому уменьшению интенсивности ремоделирования левого и правого желудочков сердца, т. е. вызывает обратное ремоделирование.

Выводы

1. Систематическое потребление этилового спирта крысами в течение 24 недель приводит к формированию дилатационной АКМП, проявляющейся увеличением размеров желудочков сердца и угнетением их сократительной функции.

2. Систематическая экспериментальная терапия фабомотизола гидрохлоридом (15 мг/кг/сут, в/б) и триметазидином (30 мг/кг/сут, в/б), проводимая в период с 25 по 28 неделю систематического потребления этанола, вызывает обратное ремоделирование левого и правого желудочков сердца и увеличивает сократительную функцию миокарда.