Preview

Фармакокинетика и Фармакодинамика

Расширенный поиск

Сравнительное изучение кардиопротекторного действия триметазидина и фабомотизола гидрохлорида у крыс со сформировавшейся алкогольной кардиомиопатией в условиях продолжающегося потребления этанола

Полный текст:

Аннотация

На разработанной ранее трансляционной модели алкогольной кардимиопатии у белых беспородных крыс изучали кардиопротекторные эффекты триметазидина и фабомотизола гидрохлорида, вводимых ежедневно в период 25-28-й недель продолжающегося потребления 10% этилового спирта. Показано, что триметазидин (30 мг/кг/сут, в/б) и фабомотизола гидрохлорид (15 мг/кг/сут, в/б) в указанных выше условиях статистически значимо уменьшали ремоделирование левого и правого желудочков сердца и увеличивали сократительную функцию сердца.

Для цитирования:


Цорин И.Б., Мирошкина И.А., Ионова Е.О., Надорова А.В., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Сорокина А.В., Колик Л.Г., Дурнев А.Д., Крыжановский С.А. Сравнительное изучение кардиопротекторного действия триметазидина и фабомотизола гидрохлорида у крыс со сформировавшейся алкогольной кардиомиопатией в условиях продолжающегося потребления этанола. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2016;(3):38-41.

For citation:


Tsorin I.B., Miroshkina I.A., Ionova E.O., Nadorova A.V., Stolyaruk V.N., Vititnova M.B., Sorokina A.V., Kolik L.G., Durnev A.D., Kryzhanovskii S.A. Comparative study of the trimetazidine and fabomotizole hydrochloride сardioprotective effect in rats with established alcoholic cardiomyopathy with the continued ethanol consumption. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2016;(3):38-41. (In Russ.)

Введение

В России хронический алкоголизм в структуре летальности занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [1] и является причиной каждой третьей смерти [9, 10]. Анализ структуры соматической летальности больных хроническим алкоголизмом свидетельствует о том, что её основной причиной является именно алкогольная кардиомиопатия (АКМП) [11, 13].

АКМП представляет собой специфическую дилатационную кардиомиопатию (МКБ-142.6), которая как по патогенезу, так и по особенностям своей клинической картины в значительной мере отличается от других наиболее распространённых заболеваний сердечно-сосудистой системы. Это связано с тем, что в основе АКМП лежит некоронарогенное, невоспалительное моноэтиологическое алкоголь-обусловленное токсическое повреждение сердечной мышцы, тонкие механизмы которого до настоящего времени окончательно не изучены.

Несмотря на всю значимость этой проблемы, сколько-нибудь эффективной схемы терапии АКМП до настоящего времени не существует [3, 4]. Лечение сопутствующей АКМП хронической сердечной недостаточности (ХСН), проводимое по схемам, используемым при терапии ХСН другой этиологии [2, 12], как правило, малоэффективно [2, 12]. Вместе с тем, учитывая, что в патогенезе АКМП значительную роль играет окислительный стресс, нарушения метаболизма и транспорта свободных жирных кислот, патогенетически обоснованной при этом заболевании является  метаболическая терапия [1, 12, 16]. В частности, для лечения такого рода больных используют pFox-ингибитор триметазидин, который не только способствует восстановлению сократительной функции сердечной мышцы, но и вызывает регрессию дистрофических изменений миокарда [12]. Следует отметить, что, по мнению большинства врачей, обязательным условием успеха терапии больных, страдающих АКМП, является полный отказ от приёма содержащих этанол напитков [2]. Однако, как показывает практика, многие пациенты не выполняют предписанного им режима.

Ранее на разработанной нами инновационной трансляционной модели АКМП у крыс было показано, что в период абстиненции триметазидин оказывает кардиопротективное действие. Препарат снижает интенсивность гибели кардиомиоцитов, активизирует репаративные процессы в миокарде, что способствует обратному ремоделированию желудочков сердца и, тем самым, уменьшает тяжесть дилатационной сердечной недостаточности [8]. Такой же эффект, в этих условиях, оказывает и оригинальный отечественный анксиолитик фабомотизола гидрохлорид (афобазол), синтезированный и фармакологически изученный в ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова». Кардиопротективное действие этого лекарственного средства во многом связано с его агонистическим влиянием на σ1-рецепторы, локализованные в цитозоле кардиомиоцитов [14], которые являются своеобразным возникшим ходе эволюции ремонтным комплексом клетки [15]. Не менее важно и то, что в условиях модели АКМП фабомотизола гидрохлорид обладает выраженным противофибрилляторным действием [6], что представляется достаточно важным, поскольку известно, что у пациентов, страдающих АКМП, крайне высок риск возникновения внезапной сердечной смерти [17].

Целью исследования явилось изучение кардиопротективных эффектов триметазидина и фабомотизола гидрохлорида на модели сформировавшейся АКМП на фоне продолжающегося потребления этанола.

Материалы и методы

Опыты проводили на беспородных белых крысах-самцах начальной массой 180—200 г, которые содержались в виварии в соответствии с приказом МЗ РФ № 267 от 09.06.2003 г. «Об учреждении правил лабораторной практики» с представлением брикетированного корма ad libitum при регулируемом 12/12 световом режиме. АКМП моделировали как описано [7]. Потребление алкоголя в пересчёте на чистый этанол составляло 5,0—6,5 г/кг/сут.

По окончании 24-й недели алкоголизации, когда полностью формируется АКМП [5, 7], животных рандомизировали на 3 группы: крысам 1-й группы (n=10) ежедневно в течение 28 дней вводили триметазидин в дозе 30 мг/кг/сут в/б; животным 2-й группы (n=9) по аналогичной схеме вводили фабомотизола гидрохлорид в дозе 15 мг/кг/сут в/б; крысам 3-й группы (контроль, n=10) по такой же схеме вводили эквивалентный объём изотонического раствора натрия хлорида. В течение 28 дней введения веществ животные продолжали потреблять этанол. Оценку внутрисердечной гемодинамики при помощи эхокардиографии [7] производили по окончании 24-й недели алкоголизации и через сутки после последней инъекции препаратов. У интактных крыс (n=10), которые в течение всего опыта находились в таких же условиях, как и алкоголизированные, оценку состояния внутрисердечной гемодинамики проводили через 24 и 28 не-дель от момента начала эксперимента. По окончанию 28-й недели животных подвергали эвтаназии, сердца извлекали для морфометрических исследований, которые проводили, как описано ранее [6].

Полученные данные подвергали статистической обработке. Нормальность распределения анализируемых выборок проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка, гомогенность дисперсий — с помощью критерия Левена. Так как данные, полученные в эхокардиографических и морфометрических исследованиях, были распределены по нормальному закону, а дисперсии выборок были гомогенны, то для определения статистической значимости изменений использовали однофакторный дисперсионный анализ с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений по Даннету, критерий односторонний и критерий Стьюдента для зависимых выборок. Результаты выражали в виде средних арифметических и их стандартных ошибок. Во всех случаях принимали уровень значимости α=0,05.

Результаты и обсуждение

Ранее мы показали, что к концу 24-й недели алкоголизации у крыс формируется «клинически» значимая АКМП. Наблюдаются известные из клиники патогномоничные для этой патологии морфофункиональные изменения миокарда — дилатация полостей обоих желудочков сердца, снижение электрической стабильности сердечной мышцы, жировая дистрофия миокарда и т. д. [5, 7].

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что у крыс, принудительно потреблявших этанол в течение 24 недель, по сравнению с интактными животными, значительно снижена как фракция укорочения (ФУ), так и фракция выброса (ФВ), и увеличен конечно-систолический размер (КСР) левого жел-дочка сердца, что свидетельствует о формировании дилатационной алкогольгой кардиомиопатии (табл. 1). Так, например, КСР у контрольных алкоголизированных животных, по сравнению с интактными крысами, был статистически значимо (р=0,0001) больше — 2,76±0,07мм и 1,92±0,03мм, соответственно, а ФВ левого желудочка была, напротив, статистически значимо (р=0,0001) меньше — 73,2±0,9% и 87,6±0,8%, соответственно.

Потребление алкоголя с 25-й по 28-ю неделю приводило к дальнейшему уменьшению сократительной функции миокарда и увеличению КСР левого желудочка.

Триметазидин и фабомотизола гидрохлорид, которые вводили по описанной выше схеме, уменьшали КСР и увеличивали ФУ и ФВ (см. табл. 1). Так, если у контрольных алкоголизированных животных ФВ уменьшалась на 1,6±0,5%, то под влиянием триметазидина и фабомотизола гидрохлорида этот показатель увеличивался на 3,2±0,9% (р = 0,002) и 4,8±1,4% (р = 0,0007), соответственно.

Таким образом, триметазидин и фабомотизола гидрохлорид в изученных дозах уменьшают нарушения внутрисердечной гемодинамики в условиях сформировавшейся АКМП и продолжающегося потребления алкоголя.

Данные эхокардиографических исследований нашли своё подтверждение при проведении морфометрических исследований. Так, например, у животных со сформировавшейся АКМП по сравнению интактными крысами были значительно увеличены площади полостей левого и правого желудочков сердца: с 11,04±0,40 мм2 до 18,36±1,37 мм2 (р = 0,0003) и с 2,79±0,17 мм2 до 4,17±0,30, мм2 (р = 0,044), соответственно (табл. 2). Фабомотизола гидрохлорид в условиях АКМП и продолжающейся алкоголизации значимо уменьшал площадь полостей левого и правого желудочков сердца (табл. 2): до 8,15+0,51 мм2 (р=0,0001) и 2,14±0,40 мм2 (р = 0,008), соответственно. Сходным образом изменялись максимальный и минимальный диаметры левого желудочка (табл. 2). Триметазидин, также как и фабомотизола гидрохлорид, уменьшал дилатацию полостей левого и правого желудочков сердца, возникающую у крыс в условиях длительного 28-недельного потребления алкоголя (табл. 2).

Ранее мы показали, что изучаемые вещества, вводимые алкоголизированным крысам в период абстиненции, в условиях сформировавшейся АКМП, уменьшают тяжесть сердечной недостаточности [6, 8]. Систематическая экспериментальная терапия этими соединениями у животных со сформировавшейся АКМП на фоне продолжающегося приёма алкоголя также способствует статистически значимому уменьшению интенсивности ремоделирования левого и правого желудочков сердца, т. е. вызывает обратное ремоделирование.

Выводы

1. Систематическое потребление этилового спирта крысами в течение 24 недель приводит к формированию дилатационной АКМП, проявляющейся увеличением размеров желудочков сердца и угнетением их сократительной функции.

2. Систематическая экспериментальная терапия фабомотизола гидрохлоридом (15 мг/кг/сут, в/б) и триметазидином (30 мг/кг/сут, в/б), проводимая в период с 25 по 28 неделю систематического потребления этанола, вызывает обратное ремоделирование левого и правого желудочков сердца и увеличивает сократительную функцию миокарда.

Список литературы

1. Бохан Н.А., Мандель А.И., Максименко Н.Н., Михалева Л.Д. Смертельные исходы при алкогольной зависимости. Наркология. 2007; 12: 37-40.

2. Драпкина О.М. Проблема алкогольной кардиомиопатии. Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2008; 1: 30-34.

3. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В. Т. Проблема алкогольной кардиомиопатии. Врач. 2005; 8: 48-50.

4. Ивашкин В. Т., Драпкина О.М., Ашихмин Я.И. Алкогольная кардиомиопатия. //Медицинская помощь: Научно-практический журнал. 2006; 3: 11-15.

5. Крыжановский С.А., Колик Л.Г., Цорин И.Б., Ионова Е.О., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Надорова А.В., Середенин С.Б. К возможности использования эхокардиографии для оценки этапов формирования алкогольной кардиомиопатии. Физиология человека. 2014; 40: 1: 122-128.

6. Крыжановский С.А., Колик Л.Г., Цорин И.Б., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Ионова Е.О., Сорокина А.В., Мирошкина И.А., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. К возможности использования афобазола для лечения алкогольной кардиомиопатии и профилактики сопутствующих ей осложнений. Молекулярная медицина. 2015; 4: 35-42.

7. Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Колик Л.Г., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Ионова Е. О., Сорокина А.В., Дурнев А.Д., Середенин С. Б. Трансляционная модель алкогольной кардиомиопатии. Молекулярная медицина. 2015; 3: 40-47.

8. Мирошкина И.А., Ионова Е.О., Надорова А.В., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Сорокина А.В., Колик Л.Г., Дурнев А.Д., Цорин И.Б., Крыжановский С.А. Кардиопротекторное действие триметазидина у крыс со сформировавшейся алкогольной кардиомиопатией в период абстиненции. Молекулярная медицина, 2016. в печати

9. Немцов А.В. Алкогольная смертность в России 1980-90 гг. М.: Nalex, 2001.

10. Немцов А.В. Алкогольный урон регионов России. М.: Nalex, 2003.

11. Никитина С.Ю., Козеева Г.М. Совершенствование статистики смертности от алкоголизма. Вопросы статистики. 2006; 11: 21-23.

12. Рябенко Д.В., Корниенко Т.М. Алкогольная кардиомиопатия. Украшський кардіологічний журнал. 2010; 4: 91-97.

13. Семенова В.Г., Антонова О.И., Евдокушкина Г.Н., Гаврилова Н.С. Потери населения России в 2000-2008 г. г., обусловленные алкоголем: масштабы, структура, тенденции. Социальные аспекты здоровья населения. 2010; 2: 34-37.

14. Середенин С.Б., Вититнова М.Б., Столярук В.Н., Цорин И.Б., Чичканов Г.Г., Крыжановский С.А. К механизму противоишемическо-го действия препарата «Афобазол». Бюлл. эксп. биол. и мед. 2013; 155: 6: 723-727.

15. Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола. // Эксперим. и клин. фармакол. 2009; 72: 1: 3-11.

16. Piano M.R., Phillips Sh.A. Alcoholic cardiomyopathy: Pathophysiologic insight. Cardiovasc. Toxicol. 2014; 14: 4: 291-308.

17. Wannamethee G., Shaper A.G. Alcohol and sudden cardiac death. Br. Heart J. 1992; 68: 5: 443-448.


Об авторах

И. Б. Цорин
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


И. А. Мирошкина
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


Е. О. Ионова
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


А. В. Надорова
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


В. Н. Столярук
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


М. Б. Вититнова
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


А. В. Сорокина
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


Л. Г. Колик
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


А. Д. Дурнев
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


С. А. Крыжановский
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
Россия


Для цитирования:


Цорин И.Б., Мирошкина И.А., Ионова Е.О., Надорова А.В., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Сорокина А.В., Колик Л.Г., Дурнев А.Д., Крыжановский С.А. Сравнительное изучение кардиопротекторного действия триметазидина и фабомотизола гидрохлорида у крыс со сформировавшейся алкогольной кардиомиопатией в условиях продолжающегося потребления этанола. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2016;(3):38-41.

For citation:


Tsorin I.B., Miroshkina I.A., Ionova E.O., Nadorova A.V., Stolyaruk V.N., Vititnova M.B., Sorokina A.V., Kolik L.G., Durnev A.D., Kryzhanovskii S.A. Comparative study of the trimetazidine and fabomotizole hydrochloride сardioprotective effect in rats with established alcoholic cardiomyopathy with the continued ethanol consumption. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2016;(3):38-41. (In Russ.)

Просмотров: 75


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2587-7836 (Print)
ISSN 2686-8830 (Online)