Preview

Фармакокинетика и Фармакодинамика

Расширенный поиск
№ 3 (2018)
Скачать выпуск PDF (40,6 МБ)

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИ

3-8 150
Аннотация
Актуальность. Недостаточная эффективность терапии болезни Паркинсона обусловливает поиск новых фармакологических мишеней для достижения нейропротекторного действия и уменьшения выраженности моторных нарушений. Известно, что лигандная активация шаперона sigma-1 (SigmaR1) и ингибирование хинон-редуктазы-2 (NQO2) оказывают защитное влияние на клетки. Анксиолитик афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид) взаимодействует с SigmaR1 и регуляторным сайтом NQO2, ингибируя фермент. Афобазол обладает нейропротекторной активностью в экспериментах in vitro и in vivo, однако комплексного изучения влияния препарата на координацию движений и уровень моторного дефицита при моделировании болезни Паркинсона не проводилось. Цель. Изучить влияние афобазола на время удерживания мышей в тесте «вращающийся стержень» при моделировании болезни Паркинсона введением 6 гидроксидофамина (6-OHDA). Методы. Исследовали поведение мышей самцов CD-1 (ICR) в тесте «вращающийся стержень» при постоянной и возрастающей скоростях вращения. Афобазол вводили в дозе 2,5 мг/кг в/б в течение 14 суток с началом курса через 30 мин после унилатерального интрастриатного введения 5 мкг 6-OHDA. Результаты. Хроническое введение афобазола увеличивает время удерживания опытных животных в 3,9 раза при тестировании на стержне с постоянной скоростью вращения по сравнению с группой плацебо. Афобазол нивелирует действие 6-OHDA при тестировании на стержне с возрастающей скоростью вращения, увеличивая время удерживания опытных животных в 1,6 раза по сравнению с группой плацебо. Заключение. Афобазол предотвращает нарушения поведения мышей в тесте «вращающийся стержень» при моделировании болезни Паркинсона 6-OHDA. Выявленный эффект афобазола может быть следствием его нейропротекторных свойств, обусловленных воздействием на SigmaR1 и NQO2.
9-20 93
Аннотация
Миоинозитол - основа для синтеза важной группы сигнальных молекул, инозитолфосфатов, которые опосредуют передачу сигнала от рецепторов ростовых факторов и нейротрансмиттеров. Дотации миоинозитола способствуют профилактике фолат-резистентных пороков развития и нейропротекции мозга плода в условиях ишемии. В работе представлены результаты исследования эффектов миоинозитола на рост нейронов мозжечка в культуре в условиях глутаматного стресса. Показано, что эффекты миоинозитола на выживание нейронов (+17 %) превосходят эффекты средств, которые обычно используются для нейропротекции (пептидные экстракты - +10 %, холиновые препараты - не более 3 %). Подтверждённое в настоящей работе прямое нейропротекторное действие миоинозитола указывает на важность использования миоинозитола во время беременности с целью нейропротекции мозга плода.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

21-26 51
Аннотация
Актуальность. Неблагоприятные медицинские и социальные последствия злоупотребления алкоголем определяют актуальность поиска новых средств и методов эффективной профилактики и лечения алкоголизма. Значительным ограничением использования бензодиазепиновых анксиолитиков в терапии алкогольных расстройств является их способность потенцировать эффекты этанола. Ранее установлено, что оригинальный отечественный препарат афобазол, эффективный при лечении тревожных расстройств, в диапазоне анксиолитических доз не влияет на продолжительность алкогольного наркоза и вызываемую этанолом миорелаксацию. Цель. Изучение действия афобазола на гиперлокомоторную реакцию и проявление поведенческой сенсибилизации, индуцированные этанолом. Методы. В опытах in vivo с использованием актометра OPTO-VARIMEX 4 исследовано влияние афобазола в дозах 1,0 и 10,0 мг/кг, в/б, на обусловленную этанолом в дозе 2,0 г/кг, в/б, стимуляцию поведения и сформированную поведенческую сенсибилизацию у инбредных мышей линии DBA/2, обладающих повышенной чувствительностью к активирующему действию этанола. Результаты. Афобазол в дозе 10,0 мг/кг, но не 1,0 мг/кг при однократном введении предупреждал этанол-индуцированную гиперлокомоторную реакцию, подобно налоксону 1,0 мг/кг, в/б, и препятствовал проявлению вызываемой этанолом поведенческой сенсибилизации. Заключение. Полученные данные позволяют предположить модулирующее влияние афобазола на формирование алкогольной мотивации при моделировании экспериментального алкоголизма.
27-30 53
Аннотация
Актуальность. Ингибирование хинон-редуктазы-2 (NQO2) является перспективным для достижения нейропротекторного действия. Анксиолитик афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид) и его метаболит М-11 (2-[2-(3-оксоморфолин-4-ил)-этилтио]-5-этоксибензимидазола гидрохлорид) взаимодействуют с регуляторным мелатонин-зависимым сайтом NQO2. Ранее нами показано, что афобазол ингибирует фермент. Влияние М-11 на NQO2 не изучено. Цель. Изучить действие метаболита афобазола М-11 на активность NQO2. Методы. Влияние М-11 на активность человеческого рекомбинантного фермента хинон-редуктаза-2 (hNQO2) исследовали методом флуоресцентной спектроскопии. Результаты. Установлено, что М-11 ингибирует hNQO2 в концентрациях 0,5 и 1,0 мМ, снижая скорость реакции на 12 и 24 % соответственно. В этих же концентрациях соединение М-11 уступает действию афобазола. Заключение. Соединение М-11 ингибирует NQO2 и может использоваться для изучения фармакологических эффектов афобазола, обусловленных взаимодействием с регуляторным сайтом фермента.
31-36 60
Аннотация
Ранее в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова был сконструирован и синтезирован линейный замещенный глипролин ГЗК-111, этиловый эфир N-фенилацетил-глицил-L-пролина, способный превращаться в нейропептид цикло-пролилглицин (ЦПГ) в биологических средах и проявляющий характерные для последнего ноотропную, анксиолитическую, антигипоксическую и нейропротекторную активность. Цель данной работы состояла в изучении нейропротекторной активности аналогов замещённого глипролина ГЗК-111 по C- и N-концу in vitro на модели оксидативного стресса в сравнении с ЦПГ. Оксидативный стресс, вызванный Н2О2 (1,5 мМ), приводил к достоверному снижению жизнеспособности гиппокампальных клеток линии НТ-22. L-ЦПГ защищал клетки от повреждения Н2О2 в концентрациях до 10'7М при внесении как за 24 ч до, так и сразу после повреждения. Соединение с открытой карбоксильной группой (ГЗК-115) защищало клетки НТ-22 от гибели, подобно L-ЦПГ, в обеих схемах эксперимента в концентрациях до 10'7М. Замещённый амид ГЗК-119, внесённый за 24 ч до повреждения клеток, обладал цитопротекторным эффектом в концентрации 10'7М, а после повреждения перекисью - в концентрациях 10-6 - 10-7М. D-энантиомер этилового эфира N-фенилацетил-глицил-L-пролина (ГЗК-121) и соединение с удлинением N-ацильного фрагмента на СН2-группу (ГЗК-45) были эффективны в концентрациях до 10-6М в обеих схемах эксперимента. Одновременное удлинение N-ацильного фрагмента на СН2-группу и замена эфира на амид (ГЗК-50) приводило к защите клеток от гибели только при внесении соединения после Н2О2. Таким образом, установлено, что все исследуемые замещённые глипролины обладали нейропротекторной активностью в экспериментах in vitro в условиях окислительного стресса на клетках HT-22, причём наиболее выражена она была у соединений ГЗК-119 и ГЗК-115.
37-41 47
Аннотация
Цель настоящей работы состояла в сравнении нейропротекторных свойств димерных дипептидных миметиков 1-й, 2-й и 4-й петель BDNF - ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина), ГТС-201 (гексаметилендиамид бис-гексаноил-серил-лизина) и ГСБ-106 (гексаметилендиамид бис-моносукцинил-серил-лизина) на гиппокампальных клетках линии HT-22 в условиях окислительного стресса. Установлено, что миметик 4-й петли BDNF проявляет нейропротекторный эффект в более низких концентрациях по сравнению с миметиками на основе 1-й и 2-й петель, как при внесении за 24 часа до повреждения, так и сразу после деструктивного воздействия.
42-47 46
Аннотация
Изучено влияние субхронического введения ноотропных препаратов различного строения (пирацетама 200 мг/кг/день, пантокальцина 200 мг/кг/день, семакса 0,6 мг/кг/день, нооглютила 50 мг/кг/день) мышам аутбредной линии 1CR на спонтанную исследовательскую активность в закрытом крестообразном лабиринте и на характеристики связывания серотониновых рецепторов 5-НТ-типа в мембранах стриатума. В экспериментах с использованием [3Н](+)Кетансерина установлено, что мозг мышей, проявляющих низкую эффективность исследовательского поведения (НЭИП) в тесте «закрытый крестообразный лабиринт», отличается более низкой плотностью 5-НТ-рецепторов (Bmax = 519 ± 13 фмоль/мг, р = 0,02) по сравнению с субпопуляцией с высокой эффективностью исследовательского поведения (ВЭИП) (639 ± 48 фмоль/мг). После 5-кратного введения ноотропов лишь в группах с НЭИП наблюдалось значимое увеличение величины Bmax под действием всех исследованных ноотропов: пирацетама (643 ± 42 фмоль/мг); пантокальцина (662 ± 29 фмоль/мг); семакса (742 ± 29 фмоль/мг) и нооглютила (1145 фмоль/мг) при р = 0,01. По величине Kd субпопуляции исходно не различались и не претерпевали значимых изменений под действием препаратов. Наличие серотонин-позитивных эффектов у всех исследованных препаратов на животных с пониженным содержанием рецепторов согласуется с гипотезой об избирательном, модулирующем характере действия веществ с ноотропным эффектом.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

48-56 67
Аннотация
Изучена фармакокинетика меченого по тритию метаболита ноопепта циклопролилглицина [3Н]-ЦПГ после внутривенного болюсного введения в дозе 5,7 мкг (2 мКи). Мечение субстанции ЦПГ проводили с помощью реакции высокотемпературного твердофазного каталитического изотопного обмена. Обнаружено, что временной характер изменений концентрации [3Н]-ЦПГ в крови крыс подчиняется двухкамерной модели. Расчёт фармакокинетических параметров показал, что α-фаза (фаза распределения) протекает очень быстро, а β-фаза элиминации [3Н]-ЦПГ достаточно продолжительна. При этом величина Т1/2α составляет 1 мин, а Т1/2β - 80 мин. Эти данные согласуются с ранее полученными результатами по фармакокинетике ЦПГ как метаболита, образующегося из лекарственного препарата ноопепт. ЦПГ существенно отличается от других дипептидных соединений по величинам фармакокинетических параметров (Т1/2e , MRT и др.), что предполагает наличие у него большей продолжительности фармакологического действия.
57-64 50
Аннотация
Абстракт. В группе здоровых добровольцев (женщины 24-53 лет, n = 12) получены фармакокинетические кривые уровней 25(OH)D и 1,25(OH)D в крови для двух лекарственных форм масляный раствор - препарат Вигантол (n = 6) и жевательные таблетки - Ультра-Д (n = 6). Каждый препарат принимался однократно в дозе 10000 МЕ, затем в течение 6 часов проводились заборы крови. Проведён многокамерный и бескамерный фармакокинетический анализ собранных данных. Установлено, что оба препарата характеризуются сравнимыми показателями фармакокинетики. Например, для Ультра-Д бескамерный анализ позволил оценить значения Cmax = 28 ± 4 нг/мл, tmax = 50 ± 15 мин, Clast = 20 ± 1 нг/мл, AUCt = 8586 ± 693 нг/мл*мин, MRTt = 170 ± 4 мин, Lz = 0,00087 ± 0,0004 мин-1, T = 15,5 ± 7,2 ч, CL = 7 ± 2 мл/мин, Vd = 9,04 ± 1,24 л. При этом после приема жевательных таблеток площадь под кривой (показатель AUCt), характеризующая биодоступность, оказалась достоверно выше. Это объясняется тем, что компоненты слюны ускоряют всасывание, так как солюбилизация молекул холекальциферола начинается уже в ротовой полости. Полученные значениями фармакокинетических параметров практически не зависели от возраста добровольцев. В то же время установлены достоверные корреляции фармакокинетических параметров с начальными уровнями 25(OH)D в крови. Многокамерный фармакокинетический анализ показал, что полученные фармакокинетические кривые с высокой степенью достоверности соответствуют многокамерной модели, включающей три компартмента: «ЖКТ», «центральное кровообращение» и «депо 25(OH)D».


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2587-7836 (Print)
ISSN 2686-8830 (Online)