Актуальность. Постинфарктная хроническая сердечная недостаточность способствует развитию фибрилляции предсердий, наиболее распространённой формы аритмии. Поиск новых лекарственных средств, обладающих выраженной антиаритмической активностью, на сегодняшний день представляется актуальным.

Цель исследования. Изучить последовательность деполяризации эпикарда предсердий у крыс с постинфарктной сердечной недостаточностью после длительного приёма фабомотизола.

Методы. Последовательность деполяризации эпикарда предсердий у крыс с постинфарктной хронической сердечной недостаточностью, вызванной передним трансмуральным инфарктом миокарда, и ложнооперированных животных изучена методом синхронной многоканальной кардиоэлектрохронотопографии после курсового приёма фабомотизола.

Результаты. Постинфарктная хроническая сердечная недостаточность провоцирует появление дополнительного очага возбуждения в лакунах лёгочных вен в левом предсердии, что является предиктором аритмогенности предсердий. Фабомотизол купирует дополнительный аритмогенный очаг возбуждения в области впадения лёгочных вен в левое предсердие, минимизируя риск развития предсердных тахиаритмий, в том числе фибрилляции предсердий. 

Болезнь Паркинсона — второе по распространённости нейродегенеративное заболевание, связанное с прогрессирующей гибелью дофаминер гических нейронов чёрной субстанции. К моменту появления первых симптомов заболевания и соответственно возможности его диагностики происходит потеря 50–60 % дофаминергических нейронов чёрной субстанции и снижение уровня дофамина в стриатуме на 70–80 %. Современная фармакотерапия болезни Паркинсона всё ещё остаётся преимущественно симптоматической и направлена на компенсацию дефицита дофамина в ЦНС. В связи с этим актуально создание новых противопаркинсонических средств, способных как замедлять нейродегенерацию, так и стимулировать нейрогенез. Белки семейства нейротрофинов являются эндогенными нейропротекторами, а также активируют репаративные процессы в повреждённой нервной ткани. В настоящем обзоре суммированы данные литературы о связи нейротрофинов с патогенезом болезни Паркинсона и об их антипаркинсоническом потенциале.

Расстройство аутистического спектра (РАС) представляет собой нарушение нейроразвития, сопровождающееся изменениями в серотонинергической, дофаминергической и норадренергической системах, а также задержкой раннего психомоторного и сенсомоторного развития. Одним из подходов к коррекции данных нарушений может быть использование миметиков BDNF, регулирующих синаптическую пластичность и нейрогенез. Целью исследования было изучение влияния низкомолекулярного дипептидного миметика BDNF гексаметилендиамид бис(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина (ГСБ-106) на рефлекторное развитие и содержание моноаминов в структурах мозга крыс линии Вистар с экспериментальным РАС. Моделирование РАС проводили посредством введения вальпроата натрия (600 мг/кг) на 12,5 день гестации крыс. Полученному потомству вводили ГСБ-106 перорально в дозе 0,1 мг/кг с 7-го по 21-й день постнатального развития. Скорость формирования сенсомоторных рефлексов оценивали в тестах «Переворачивание на плоскости» и «Отрицательный геотаксис», уровни моноаминов и их метаболитов определяли методом ВЭЖХ с электрохимической детекцией. Соединение ГСБ-106 улучшало показатели отрицательного геотаксиса у самцов и самок крыс с РАС (в 1,8–2,3 раза), нормализовало содержание NA и DOPAC во фронтальной коре у самок, а также снижало уровни DA и 5-HT в структурах мозга у самцов. Таким образом, ГСБ-106 оказывает нормализующее действие на нарушенное раннее поведенческое развитие и моноаминергические системы у крыс с моделью РАС, что позволяет рассматривать его как перспективное средство для дальнейших исследований.

Введение. Острая алкогольная интоксикация (ОАИ) вызывает многофакторное повреждение органов и тканей организма. Если клинические проявления и сопутствующие ОАИ осложнения хорошо известны, то лежащие в её основе механизмы остаются до конца не изученными.

Цель исследования. Изучение влияния ОАИ на активность трипсина и показатели гемостаза.

Материалы и методы. ОАИ вызывали в/б введением этанола (5 г/кг). Через сутки в сыворотке крови определяли активность трипсина, в плазме — содержание фибриногена и % коагуляции.

Результаты. У крыс с ОАИ в сыворотке крови более чем в 2 раза возрастает активность трипсина, который, согласно современным представлениям, является агонистом протеазаактивируемых рецепторов (PARs), в плазме крови увеличивается содержание фибриногена (р < 0,05), что свидетельствует об активации свёртывающей системы крови и высоком риске тромботических и тромбоэмболических осложнений.

Заключение. Данные о резком увеличении концентрации в сыворотке крови животных с ОАИ трипсина — эндогенного агониста PARs рецепторов — позволяют поставить вопрос о вкладе PARs в формирование патогномоничной для ОАИ полиорганной патологии.

Актуальность. Эпилепсия представляет собой одно из наиболее распространённых неврологических заболеваний, в основе которого лежит нарушение баланса между возбуждающей и тормозной нейропередачей в центральной нервной системе. В связи с этим оптимизация условий используемых в настоящее время моделей судорог, отражающих патофизиологию эпилепсии, для оценки эффективности потенциальных лекарственных средств остаётся актуальной задачей экспериментальной фармакологии.

Цель работы. Оптимизация условий трёх экспериментальных моделей судорог, индуцированных внутривенным введением конвульсантов с различными механизмами действия, для последующей фармакологической оценки противосудорожной и просудорожной активностей.

Материалы и методы. Для индукции эпилепсии внутривенно в боковую хвостовую вену при постоянной скорости вводили пентилентетразол, бикукуллин или пикротоксин мышам ICR. Порог судорог определяли в соответствии с минимальной дозой конвульсантов. Клонические подергивания, генерализованные клонические судороги и генерализованные тонические судороги регистрировали с помощью видеокамеры с дальнейшей оценкой.

Результаты. По результатам экспериментов для моделей пентилентетразол-, бикукуллин- и пикротоксин-индуцированных судорог установлены оптимальные параметры введения, обеспечивающие воспроизводимость и чувствительность к противосудорожным препаратам. Оптимальность условий введения конвульсантов для моделей подтверждается демонстрацией дозозависимого противосудорожного эффекта диазепама, который статистически значимо повышает судорожный порог и замедляет развитие приступа во всех моделях судорог.

Заключение. В результате проведённого исследования были определены оптимальные условия введения конвульсантов с различными механизмами действия на трёх экспериментальных моделях судорог. Полученные результаты могут быть использованы для последующих доклинических исследований потенциальных соединений, обладающих противосудорожным действием.

Достоверные первичные скрининговые исследования на биомоделях, позволяющие быстро и дёшево выявлять эффекты потенциальных лекарственных веществ, являются важнейшим этапом доклинических исследований. Поэтому разработка новых альтернативных биологических моделей, с учётом требований биоэтики, является актуальным вопросом современной фармакологии. В статье приведены данные по созданию альтернативной модели Danio rerio для выявления адаптогенных эффектов биологически-активных веществ. Проведена фармакологическая валидация созданной модели. Показана возможность использования полученной модели для первичного скрининга соединений с потенциальной адаптогенной активностью.

В обзоре представлены данные распространённости и коморбидности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые являются факторами риска развития острого нарушения мозгового кровотока (ОНМК) или инфаркта миокарда (ИМ) и рисками неблагоприятного исхода. ССЗ имеют различные маркеры церебральных поражений, проявляющиеся снижением когнитивных функций вплоть до развития деменции. Основным патогенетическим механизмом развития ОНМК, связанным с ССЗ, является снижение церебрального кровотока, уменьшение плотности микроциркуляторной сети, т. е. развитие цереброваскулярной недостаточности. У большинства пациентов с церебральными поражениями вследствие перенесённого ОНМК выявляется сопутствующая кардиальная патология, влияющая на течение постинсультного периода и выживаемость больных. В свою очередь, перенесённое ОНМК вызывает кардиальные осложнения и/или появление вновь диагностированных ССЗ вследствие нарушения вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы, а также гемодинамических механизмов.

Учитывая растущую распространённость нейродегенеративных расстройств во всём мире, разработка новых методов для коррекции нейровоспаления (НВ) — процесса, лежащего в основе этих патологий, весьма актуальна и важна в современных биомедицинских исследованиях. Экспериментальные модели НВ являются важными инструментами в поиске лекарственных средств для терапии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, эпилепсия, депрессия. Используемые в настоящее время модели делятся на in vitro (исследования на клеточных культурах) и in vivo, которые условно можно разделить по способу воздействия на организм: химические — воздействие нейротоксинов и эндогенных веществ, генетические — нокаутные и трансгенные животные, физические — травмы, стрессирование. Каждая из этих моделей направлена на один из многочисленных патогенетических путей НВ, но ни один из них не может отразить полную картину этого сложного процесса. Кроме этого, существует проблема недостаточного соответствия между доклиническими моделями и клиническими испытаниями, что может быть обусловлено некорректным выбором модели, её достоверностью, а также условиями эксперимента. Все это снижает эффективность поиска новых лекарственных средств для лечения нейродегенеративных расстройств, в основе которых лежат процессы НВ. В статье описываются основные существующие экспериментальные модели НВ для изучения нейродегенеративных заболеваний, а также приводится их сравнение с указанием особенностей, достоинств и недостатков.

Актуальность. Поиск сосудорасширяющих средств, преимущественно накапливающихся в тканях головного мозга, является актуальной задачей.

Одним из лекарственных кандидатов с наличием церебральной вазодилатирующей активности является препарат BBP2023 — производное сиднонимина.

Цель. Сравнительная оценка фармакокинетики BBP2023 у кроликов после однократного применения при различных путях введения.

Методы. Эксперименты выполнены по перекрёстной схеме на 8 кроликах, которые получали BBP2023 однократно в дозе 2,0 мг/кг в форме масляной эмульсии внутрижелудочно и ректально, в форме водного раствора ДМСО — внутривенно и внутримышечно. Забор крови осуществляли из краевой вены уха в определённых временных точках. Количественное определение BBP2023 и его метаболитов в плазме крови выполнено с помощью ВЭЖХ-МС/МС.

Результаты. Установлено, что наибольшие значения биодоступности достигаются при внутримышечном введении (97,4 %). При внутрижелудочном и ректальном введении данный показатель составляет в среднем 46,1 и 15,3 % соответственно. Максимальная концентрация BBP2023 в плазме крови достигается в среднем через 5 минут после внутрижелудочного введения и составляет в среднем 0,620 мкг/мл, значение периода полувыведения составляет в среднем 1 час. Максимальная концентрация активного метаболита BBP2023 A в плазме крови после внутрижелудочного введения обнаруживается в среднем через 25 минут и составляет 0,076 мкг/мл.

Заключение. Изучена фармакокинетика активной фармацевтической субстанции лекарственного кандидата BBP2023 у кроликов. Полученные результаты использованы при дальнейшем выборе оптимальной готовой лекарственной формы и пути введения.

Актуальность. BBP2023 — новый лекарственный кандидат группы сиднониминов, обладающий преимущественно центральным сосудорасширяющим действием.

Цель. Изучение фармакокинетики лекарственного кандидата BBP2023 у мышей при внутрижелудочном введении, включая оценку распределения по органам и тканям.

Материалы и методы. Эксперименты выполнены на 102 аутбредных мышах мужского пола. Животные получали BBP2023 однократно внутрижелудочно в дозе 22,0 мг/кг в форме масляной эмульсии. Общая продолжительность эксперимента составила 72 часа, в течение которых животных выводили путём декапитации в определённые временные точки. Из крови получали плазму, из внутренних органов (печень, почки, сердце, лёгкие, головной мозг, селезёнка, мышцы, сальник) готовили гомогенаты, которые были проанализированы на предмет количественного содержания BBP2023 и его метаболитов с помощью ранее разработанной и валидированной ВЭЖХ-МС/МС методики. Расчёт основных фармакокинетических параметров выполнен немодельным методом.

Результаты. После внутрижелудочного введения BBP2023 обнаруживается во всех исследуемых органах и тканях. Время достижения максимальной концентрации (0,58 мкг/мл) в плазме составляет 15 минут, период полувыведения — около 7,9 часов. Наибольшее распределение отмечено в печень (fr = 2,83), лёгкие (fr = 1,58) и сальник (fr = 2,62). Минимальное значение константы скорости элиминации за исключением плазмы крови наблюдается в тканях головного мозга. Активный метаболит BBP2023 А в основном локализуется в почках (fr = 16,85) и печени (fr = 4,61). Время достижения максимальной концентрации во всех органах и тканях находится в пределах от 15 до 45 минут.

Заключение. По результатам проведённого исследования установлено, что лекарственный кандидат группы сиднониминов BBP2023, а также его активный метаболит (BBP2023 А) обнаруживаются в тканях головного мозга мышей, что способствует реализации церебральной вазодилатирующей активности.

Одной из релевантных экспериментальных моделей расстройства аутистического спектра (РАС) является модель, индуцированная введением пропионовой кислоты (ППК), которая воспроизводит ключевые поведенческие и нейробиологические нарушения заболевания, что делает её перспективной для поиска новых терапевтических средств. Целью исследования было изучение влияния фабомотизола на симптомы РАС, вызванные пренатальным введением пропионовой кислоты, у крыс Вистар в пубертатном периоде. Модель РАС индуцировали введением ППК (500 мг/кг подкожно) самкам крыс на 12–16 дни гестации. Полученному потомству (самцы) с 6 по 70 постнатальный день перорально вводили фабомотизол в дозе 10 мг/кг. Поведение животных оценивали с помощью тестов, направленных на анализ двигательной и исследовательской активности, тревожности, уровня стереотипии, социального поведения и когнитивных функций. У самцов крыс с моделью РАС, вызванной пренатальным введением ППК, выявлено снижение исследовательской активности, повышение тревожности, стереотипных проявлений, агрессии, снижение социальной общительности и когнитивных функций. Фабомотизол в дозе 10 мг/кг корректировал поведенческие нарушения у самцов крыс с моделью РАС, что выразилось в повышении локомоторной и исследовательской активности, уменьшении стереотипии, агрессивности и тревожности, улучшении социальных и когнитивных функций. Полученные данные обосновывают перспективность разработки фабомотизола в качестве средства терапии РАС.

Цель. Изучение сравнительной фармакокинетики, биоэквивалентности и безопасности исследуемого препарата Ранквилон®, таблетки, 2 мг и референтного препарата Ранквилон®, таблетки, 1 мг у здоровых добровольцев после приёма пищи.

Материал и методы. Проведено открытое рандомизированное сравнительное двухпериодное перекрёстное исследование по изучению фармакокинетических параметров, биоэквивалентности и безопасности двух дозировок лекарственного препарата Ранквилон® — таблетки 1 мг и таблетки 2 мг. В исследовании приняли участие 36 здоровых добровольцев, которые были рандомизированы в 2 группы по 18 человек в зависимости от последовательности приёма препаратов в периодах 1 и 2 исследования. Добровольцы, рандомизированные в группу 1 (последовательность RT), в периоде 1 приняли 2 таблетки препарата Ранквилон® в дозировке 1 мг, а в периоде 2 — 1 таблетку препарата Ранквилон® в дозировке 2 мг. Добровольцы, рандомизированные в группу 2 (последовательность TR), принимали препараты исследования в обратном порядке. Отмывочный период между приёмами препаратов составил 7 дней. Определение концентрации действующего вещества препарата Ранквилон® (амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофан) проводилось при помощи валидированного метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС). В ходе исследования оценивались основные параметры жизнедеятельности добровольцев, их лабораторные показатели (общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи), а также данные электрокардиографии (ЭКГ). Выявление жалоб, а также любых отклонений от нормальных физиологических значений в состоянии добровольцев, лабораторных анализах и параметрах ЭКГ, расценивалось в качестве нежелательных явлений (НЯ).

Результаты. Среднее значение максимальной концентрации (C_max) составило 8,00±3,67 и 8,29±3,75 нг/мл для исследуемого и референтного препаратов соответственно. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой (AUC_0-t) для исследуемого препарата составило 18,91±7,49 нг ×ч/мл, а для референтного препарата — 21,05±8,33. Рассчитанный доверительный интервал (ДИ) для отношений средних значений показателей C_max и AUC_0-t составил 83,36–107,74 % и 83,06–98,61 % соответственно, что укладывается в пределы установленного диапазона биоэквивалентности (80,00–125,00 %).

В ходе исследования было зарегистрировано 22 нежелательных явления (НЯ) у 13 добровольцев. Из них 8 НЯ были зарегистрированы у 5 (27,8 %) добровольцев в группе 1 и 14 НЯ у 8 (44,4 %) добровольцев в группе 2. Все зарегистрированные НЯ были лёгкой степени тяжести и разрешились без последствий для здоровья добровольцев. Выявленные НЯ не потребовали назначения дополнительной терапии или применения ограничительных действий в отношении препаратов исследования.

Заключение. В ходе исследования была установлена биоэквивалентность исследуемого препарата Ранквилон®, таблетки, 2 мг и референтного препарата Ранквилон®, таблетки, 1 мг при приёме в одинаковой дозе 2 мг. Оба препарата показали благоприятный и сопоставимый профиль безопасности.

Дефицит магния является широко распространённой проблемой, ассоциированной с повышенным риском сердечно-сосудистых, неврологических и метаболических нарушений. Эффективность магниевой терапии в значительной степени определяется биодоступностью применяемой соли. Хорошо известно, что соли магния с органическими анионами отличаются достаточно высокой биодоступностью. Представлен детальный анализ фармакологических свойств органических солей магния: малата, фумарата, цитрата, аспарагината, глицината, треоната, пироглутамата, оротата и лактата магния. Рассмотрены структурные особенности, содержание элементного магния, метаболизм анионов и влияние анионов в соли на биодоступность и на биораспределение ионов Mg²⁺. Обосновывается целесообразность персонализированного выбора соли магния в зависимости от клинических задач.

Актуальность. Ранее была показана роль шаперона Sigma1R в модуляции эффектов аллостерических модуляторов ГАМК_А-рецепторов, однако его влияние на процессы, связанные с ортостерическим сайтом связывания ГАМК и ионным каналом рецептора, остаётся малоизученным. При этом вопрос о вовлечённости Sigma1R в противосудорожный механизм действия агониста Sigma1R фабомотизола в условиях ингибирования ортостерического сайта связывания ГАМК или ионного канала рецептора остаётся открытым, несмотря на установленную Sigma1R-зависимость его эффекта в модели судорог, вызванных пентилентетразолом.

Цель работы. Оценить влияние лигандов Sigma1R PRE-084, BD-1047 и фабомотизола на пороги судорожных реакций в модели экспериментальных судорог у мышей, вызванных внутривенным введением пикротоксина и бикукуллина.

Материалы и методы. Исследование проводили на самцах мышей ICR. Судороги индуцировали внутривенной инфузией бикукуллина или пикротоксина. Фабомотизол (20 мг/кг), PRE-084 (10 и 20 мг/кг) и BD-1047 (10 и 20 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 90 минут до конвульсанта. Регистрировали пороговые дозы для возникновения клонических подергиваний, генерализованных клонических и тонических судорог.

Результаты. Установлено противосудорожное действие фабомотизола в дозе 20 мг/кг, которое ослаблялось антагонистом Sigma1R шаперона BD-1047. Для селективного агониста Sigma1R шаперона PRE-084, также как и для антагониста BD-1047, собственных эффектов не зарегистрировано.

Заключение. В результате проведённого исследования установлено, что противосудорожное действие фабомотизола на моделях бикукуллин и пикротоксин-индуцированных судорог опосредовано активацией Sigma1R. Отличие фармакологического действия фабомотизола от эффектов классического агониста PRE-084 указывает на возможность существования дополнительных, пока не изученных механизмов взаимодействия Sigma1R с ГАМК_А-рецептором, что открывает новые направления для дальнейших исследований.