Исследование фармакокинетики нового производного сиднонимина у мышей при внутрижелудочном введении

Актуальность. BBP2023 — новый лекарственный кандидат группы сиднониминов, обладающий преимущественно центральным сосудорасширяющим действием.

Цель. Изучение фармакокинетики лекарственного кандидата BBP2023 у мышей при внутрижелудочном введении, включая оценку распределения по органам и тканям.

Материалы и методы. Эксперименты выполнены на 102 аутбредных мышах мужского пола. Животные получали BBP2023 однократно внутрижелудочно в дозе 22,0 мг/кг в форме масляной эмульсии. Общая продолжительность эксперимента составила 72 часа, в течение которых животных выводили путём декапитации в определённые временные точки. Из крови получали плазму, из внутренних органов (печень, почки, сердце, лёгкие, головной мозг, селезёнка, мышцы, сальник) готовили гомогенаты, которые были проанализированы на предмет количественного содержания BBP2023 и его метаболитов с помощью ранее разработанной и валидированной ВЭЖХ-МС/МС методики. Расчёт основных фармакокинетических параметров выполнен немодельным методом.

Результаты. После внутрижелудочного введения BBP2023 обнаруживается во всех исследуемых органах и тканях. Время достижения максимальной концентрации (0,58 мкг/мл) в плазме составляет 15 минут, период полувыведения — около 7,9 часов. Наибольшее распределение отмечено в печень (fr = 2,83), лёгкие (fr = 1,58) и сальник (fr = 2,62). Минимальное значение константы скорости элиминации за исключением плазмы крови наблюдается в тканях головного мозга. Активный метаболит BBP2023 А в основном локализуется в почках (fr = 16,85) и печени (fr = 4,61). Время достижения максимальной концентрации во всех органах и тканях находится в пределах от 15 до 45 минут.

Заключение. По результатам проведённого исследования установлено, что лекарственный кандидат группы сиднониминов BBP2023, а также его активный метаболит (BBP2023 А) обнаруживаются в тканях головного мозга мышей, что способствует реализации церебральной вазодилатирующей активности.

1. Archavlis E and Carvi Y Nievas M. Cerebral vasospasm: a review of current developments in drug therapy and research. J Pharm Technol Drug Res. 2013; 2:18. doi: 10.7243/2050-120X-2-18.

2. Webb AJS. Effects of vasodilating medications on cerebral haemodynamics in health and disease: systematic review and meta-analysis. J Hypertens. 2019 Jun;37(6):1119-1125. doi: 10.1097/HJH.0000000000002033.

3. Chen PR, Bulsara K, Lopez-Rivera V, et al. Use of single versus multiple vasodilator agents in the treatment of cerebral vasospasm: is more better than less? Acta Neurochir (Wien). 2021 Jan;163(1):161-168. doi: 10.1007/s00701-020-04415-5.

4. Almalki WH, Alghamdi S, Alzahrani A, Zhang W. Emerging paradigms in treating cerebral infarction with nanotheranostics: opportunities and clinical challenges. Drug Discov Today. 2021 Mar;26(3):826-835. doi: 10.1016/j.drudis.2020.12.018.

5. Alajangi HK, Kaur M, Sharma A, et al. Blood-brain barrier: emerging trends on transport models and new-age strategies for therapeutics intervention against neurological disorders. Mol Brain. 2022 Jun 1;15(1):49. doi: 10.1186/s13041-022-00937-4.

6. Sun Y, Zabihi M, Li Q, et al. Drug Permeability: From the Blood-Brain Barrier to the Peripheral Nerve Barriers. Adv Ther (Weinh). 2023 Apr;6(4):2200150. doi: 10.1002/adtp.202200150.

7. Jovanović D, Filipović A, Bondžić B, Bondžić A. Alkyl chain-dependent modulation of blood-brain barrier permeability in N-aryltetrahydroisoquinolines. In RAD 2025: 13th International Conference on Radiation, Natural Sciences, Medicine, Engineering, Technology and Ecology: Book of Abstracts 2025; (pp. 116-116). Niš: RAD Centre. doi: 10.21175/rad.abstr.book.2025.21.1.

8. Chakraverty R, Samui SN, Debnath T. Targeting of Nanoparticles towards Blood–Brain Barrier with a Potential for the Treatment of Cerebrovascular Disorders: A Systematic Review (2017–2023). Journal of Medical Evidence. 2025;6(1):53-64. doi: 10.4103/JME.JME_155_23.

9. Попов Н.С., Терехов В.М., Баранов М.С., и др. Оценка роли печеночного метаболизма в биотрансформации сиднониминов in vivo. Вестник РГМУ. 2025;(3):50-57. doi: 10.24075/vrgmu.2025.026.

10. Idocin AF, Specklin S, Taran F. Sydnonimines: synthesis, properties and applications in chemical biology. Chem. Commun. 2025;61:5704-5718. doi: 10.1039/D5CC00535C.

11. Fershtat LL, Zhilin ES. Recent Advances in the Synthesis and Biomedical Applications of Heterocyclic NO-Donors. Molecules. 2021 Sep 21;26(18):5705. doi: 10.3390/molecules26185705.

12. Попов Н.С., Балабаньян В.Ю., Колгина Н.Ю., и др. Количественное определение циклического гуанозинмонофосфата (ц-ГМФ) в тканях крыс с помощью жидкостной хроматографии и тандемной массспектрометрии. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2023;(3):28-38. doi: 10.37489/2587-7836-2023-3-28-38.

13. Попов Н.С., Баранов М.С., Балабаньян В.Ю. Целенаправленное изучение фармакокинетики соединений-лидеров из группы сиднониминов как основа для создания вазодилататоров с преимущественно центральным действием. Трансляционная медицина. 2024;11(S2):112.

14. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (утверждены решением № 85 Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 г.). https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_207405/

15. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.