Влияние дипептидного миметика BDNF (соединение ГСБ-106) на формирование рефлексов и уровни моноаминов у крыс Вистар с экспериментальным расстройством аутистического спектра

Расстройство аутистического спектра (РАС) представляет собой нарушение нейроразвития, сопровождающееся изменениями в серотонинергической, дофаминергической и норадренергической системах, а также задержкой раннего психомоторного и сенсомоторного развития. Одним из подходов к коррекции данных нарушений может быть использование миметиков BDNF, регулирующих синаптическую пластичность и нейрогенез. Целью исследования было изучение влияния низкомолекулярного дипептидного миметика BDNF гексаметилендиамид бис(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина (ГСБ-106) на рефлекторное развитие и содержание моноаминов в структурах мозга крыс линии Вистар с экспериментальным РАС. Моделирование РАС проводили посредством введения вальпроата натрия (600 мг/кг) на 12,5 день гестации крыс. Полученному потомству вводили ГСБ-106 перорально в дозе 0,1 мг/кг с 7-го по 21-й день постнатального развития. Скорость формирования сенсомоторных рефлексов оценивали в тестах «Переворачивание на плоскости» и «Отрицательный геотаксис», уровни моноаминов и их метаболитов определяли методом ВЭЖХ с электрохимической детекцией. Соединение ГСБ-106 улучшало показатели отрицательного геотаксиса у самцов и самок крыс с РАС (в 1,8–2,3 раза), нормализовало содержание NA и DOPAC во фронтальной коре у самок, а также снижало уровни DA и 5-HT в структурах мозга у самцов. Таким образом, ГСБ-106 оказывает нормализующее действие на нарушенное раннее поведенческое развитие и моноаминергические системы у крыс с моделью РАС, что позволяет рассматривать его как перспективное средство для дальнейших исследований.

1. Micai M, Fatta LM, Gila L, et al. Prevalence of co-occurring conditions in children and adults with autism spectrum disorder: A systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2023 Dec;155:105436. doi: 10.1016/j.neubiorev.2023.105436.

2. Kuo HY, Liu FC. Pathophysiological Studies of Monoaminergic Neurotransmission Systems in Valproic Acid-Induced Model of Autism Spectrum Disorder. Biomedicines. 2022 Feb 27;10(3):560. doi: 10.3390/biomedicines10030560.

3. Zarate-Lopez D, Torres-Chávez AL, Gálvez-Contreras AY, Gonzalez-Perez O. Three Decades of Valproate: A Current Model for Studying Autism Spectrum Disorder. Curr Neuropharmacol. 2024;22(2):260-289. doi: 10.2174/1570159X22666231003121513.

4. Гудашева Т.А., Поварнина П.Ю., Тарасюк А.В., и др. Димерный дипептидный миметик 4-й петли BDNF, потенциальный антидепрессант с новым механизмом действия. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2024;(4):3-16. doi: 10.37489/2587-7836-2024-4-3-16. EDN: KGXWCF.

5. Rodier PM, Ingram JL, Tisdale B, et al. Embryological origin for autism: developmental anomalies of the cranial nerve motor nuclei. J Comp Neurol. 1996 Jun 24;370(2):247-61. doi: 10.1002/(SICI)1096-9861(19960624)370:23.0.CO;2-2.

6. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.

7. Voigt MW, Schepers J, Haas J, von Bohlen Und Halbach O. Reduced Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor Affect Body Weight, Brain Weight and Behavior. Biology (Basel). 2024 Feb 29;13(3):159. doi: 10.3390/biology13030159.

8. McMurphy T, Huang W, Liu X, et al. Hypothalamic gene transfer of BDNF promotes healthy aging in mice. Aging Cell. 2019 Apr;18(2):e12846. doi: 10.1111/acel.12846.

9. Vanevski F, Xu B. Molecular and neural bases underlying roles of BDNF in the control of body weight. Front Neurosci. 2013 Mar 21;7:37. doi: 10.3389/fnins.2013.00037.

10. Wood J, Tse MCL, Yang X, et al. BDNF mimetic alleviates body weight gain in obese mice by enhancing mitochondrial biogenesis in skeletal muscle. Metabolism. 2018 Oct;87:113-122. doi: 10.1016/j.metabol.2018.06.007.

11. Bouillon-Minois JB, Trousselard M, Thivel D, et al. Leptin as a Biomarker of Stress: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2021 Sep 24;13(10):3350. doi: 10.3390/nu13103350.

12. Kuti D, Winkler Z, Horváth K, et al. The metabolic stress response: Adaptation to acute-, repeated- and chronic challenges in mice. iScience. 2022 Jun 30;25(8):104693. doi: 10.1016/j.isci.2022.104693.

13. Mihalj D, Laszlo K, Havranek T, et al. Prenatal Valproate Exposure Affects Cortical Neurite Branching, GABAergic Markers, Motor Reflexes and Ultrasonic Vocalizations in the Male Rat Pups. J Neurochem. 2025 Aug;169(8):e70184. doi: 10.1111/jnc.70184.

14. Schwingel GB, Fontes-Dutra M, Ramos B, et al. Preventive effects of resveratrol against early-life impairments in the animal model of autism induced by valproic acid. IBRO Neurosci Rep. 2023 Sep 23;15:242-251. doi: 10.1016/j.ibneur.2023.09.008.

15. Mao D, He Z, Xuan W, et al. Effect and mechanism of BDNF/TrkB signaling on vestibular compensation. Bioengineered. 2021 Dec;12(2):11823-11836. doi: 10.1080/21655979.2021.1997565.

16. Кудрин В.С., Клодт П.М., Наркевич В.Б., и др. Поведенческие и нейрохимические аспекты антидепрессивного действия ГСБ-106 — дипептидного фрагмента нейротрофического фактора мозга (BDNF). doi: 10.30906/0869-2092-2012-75-10-3-7.

17. Blum K, Bowirrat A, Sunder K, et al. Dopamine Dysregulation in Reward and Autism Spectrum Disorder. Brain Sci. 2024 Jul 22;14(7):733. doi: 10.3390/brainsci14070733.

18. Beversdorf DQ. The Role of the Noradrenergic System in Autism Spectrum Disorders, Implications for Treatment. Semin Pediatr Neurol. 2020 Oct;35:100834. doi: 10.1016/j.spen.2020.100834.

19. Mariscal P, Bravo L, Llorca-Torralba M, et al. Sexual differences in locus coeruleus neurons and related behavior in C57BL/6J mice. Biol Sex Differ. 2023;14(1):64. doi:10.1186/s13293-023-00550-7.

20. Burke TF, Advani T, Adachi M, et al. Sensitivity of hippocampal 5-HT1A receptors to mild stress in BDNF-deficient mice. Int J Neuropsychopharmacol. 2013 Apr;16(3):631-45. doi: 10.1017/S1461145712000466.

21. Chang WH, Lee IH, Chi MH, et al. Prefrontal cortex modulates the correlations between brain-derived neurotrophic factor level, serotonin, and the autonomic nervous system. Sci Rep. 2018 Feb 7;8(1):2558. doi: 10.1038/s41598-018-20923-y.

22. Sinyakova NA, Bazhenova EY, Bazovkina DV, et al. Effects of the TrkB Receptor Agonist 7,8-Dihydroxyflavone on the Serotonin System and the Genes Encoding BDNF, TrkB, and Bax in the Mouse Brain. Neurosci Behav Physiol. 2019;49(6):672-678. doi:10.1007/s11055-019-00786-0.