Влияние лигандов Sigma1R на судороги, вызванные блокадой ортостерического участка и хлорного канала ГАМК _А-рецептора

Актуальность. Ранее была показана роль шаперона Sigma1R в модуляции эффектов аллостерических модуляторов ГАМК_А-рецепторов, однако его влияние на процессы, связанные с ортостерическим сайтом связывания ГАМК и ионным каналом рецептора, остаётся малоизученным. При этом вопрос о вовлечённости Sigma1R в противосудорожный механизм действия агониста Sigma1R фабомотизола в условиях ингибирования ортостерического сайта связывания ГАМК или ионного канала рецептора остаётся открытым, несмотря на установленную Sigma1R-зависимость его эффекта в модели судорог, вызванных пентилентетразолом.

Цель работы. Оценить влияние лигандов Sigma1R PRE-084, BD-1047 и фабомотизола на пороги судорожных реакций в модели экспериментальных судорог у мышей, вызванных внутривенным введением пикротоксина и бикукуллина.

Материалы и методы. Исследование проводили на самцах мышей ICR. Судороги индуцировали внутривенной инфузией бикукуллина или пикротоксина. Фабомотизол (20 мг/кг), PRE-084 (10 и 20 мг/кг) и BD-1047 (10 и 20 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 90 минут до конвульсанта. Регистрировали пороговые дозы для возникновения клонических подергиваний, генерализованных клонических и тонических судорог.

Результаты. Установлено противосудорожное действие фабомотизола в дозе 20 мг/кг, которое ослаблялось антагонистом Sigma1R шаперона BD-1047. Для селективного агониста Sigma1R шаперона PRE-084, также как и для антагониста BD-1047, собственных эффектов не зарегистрировано.

Заключение. В результате проведённого исследования установлено, что противосудорожное действие фабомотизола на моделях бикукуллин и пикротоксин-индуцированных судорог опосредовано активацией Sigma1R. Отличие фармакологического действия фабомотизола от эффектов классического агониста PRE-084 указывает на возможность существования дополнительных, пока не изученных механизмов взаимодействия Sigma1R с ГАМК_А-рецептором, что открывает новые направления для дальнейших исследований.

1. Voronin MV, Shangin SV, Litvinova SA, et al. Pharmacological Analysis of GABAA Receptor and Sigma1R Chaperone Interaction: Research Report I-Investigation of the Anxiolytic, Anticonvulsant and Hypnotic Effects of Allosteric GABAA Receptors' Ligands. Int J Mol Sci. 2023 May 31;24(11):9580. doi: 10.3390/ijms24119580.

2. Vavers E, Svalbe B, Lauberte L, et al. The activity of selective sigma-1 receptor ligands in seizure models in vivo. Behav Brain Res. 2017 Jun 15;328:13-18. doi: 10.1016/j.bbr.2017.04.008.

3. Voronin MV, Vakhitova YV, Tsypysheva IP, et al. Involvement of Chaperone Sigma1R in the Anxiolytic Effect of Fabomotizole. Int J Mol Sci. 2021 May 21;22(11):5455. doi: 10.3390/ijms22115455.

4. Shangin SV, Vakhitova YV, Litvinova SA, et al. Anticonvulsant Properties of Fabomotizole When Administered Separately and in Conjunction with Diazepam. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2025;59(7):711-716. doi: 10.1007/s11094-025-03445-6.

5. Vavers E, Zvejniece B, Stelfa G, et al. Genetic inactivation of the sigma-1 chaperone protein results in decreased expression of the R2 subunit of the GABA-B receptor and increased susceptibility to seizures. Neurobiol Dis. 2021 Mar;150:105244. doi: 10.1016/j.nbd.2020.105244.

6. Martin P, Reeder T, Sourbron J, et al. An Emerging Role for Sigma-1 Receptors in the Treatment of Developmental and Epileptic Encephalopathies. Int J Mol Sci. 2021 Aug 5;22(16):8416.

7. Johnston GA. Advantages of an antagonist: bicuculline and other GABA antagonists. Br J Pharmacol. 2013 May;169(2):328-36. doi: 10.1111/bph.12127.

8. Chen L, Durkin KA, Casida JE. Structural model for gammaaminobutyric acid receptor noncompetitive antagonist binding: widely diverse structures fit the same site. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Mar 28;103(13):5185-90. doi: 10.1073/pnas.0600370103.

9. Шангин С. В., Мариевский В. Е., Вахитова Ю. В. Оптимизация условий экспериментальных моделей, опосредованных нарушением ГАМК-ергической нейропередачи. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2025;(4). (в печати).

10. Jamali H, Heydari A. Effect of dextromethorphan/quinidine on pentylenetetrazole- induced clonic and tonic seizure thresholds in mice. Neurosci Lett. 2020 Jun 11;729:134988. doi: 10.1016/j.neulet.2020.134988.

11. Shin EJ, Nah SY, Kim WK, et al. The dextromethorphan analog dimemorfan attenuates kainate-induced seizures via sigma1 receptor activation: comparison with the effects of dextromethorphan. Br J Pharmacol. 2005 Apr;144(7):908-18. doi: 10.1038/sj.bjp.0705998.

12. Vavers E, Zvejniece L, Dambrova M. Sigma-1 receptor and seizures. Pharmacol Res. 2023 May;191:106771. doi: 10.1016/j.phrs.2023.106771.

13. Akaike N, Hattori K, Oomura Y, Carpenter DO. Bicuculline and picrotoxin block gamma-aminobutyric acid-gated Cl- conductance by different mechanisms. Experientia. 1985 Jan 15;41(1):70-1. doi: 10.1007/BF02005880.

14. Treiman DM. GABAergic mechanisms in epilepsy. Epilepsia. 2001;42 Suppl 3:8-12. doi: 10.1046/j.1528-1157.2001.042suppl.3008.x.

15. Raimondo JV, Burman RJ, Katz AA, Akerman CJ. Ion dynamics during seizures. Front Cell Neurosci. 2015 Oct 21;9:419. doi: 10.3389/fncel.2015.00419.