Шангин Станислав Владимирович — м. н. с. лаборатории молекулярной фармакологии
Москва
Stanislav V. Shangin — Junior Researcher at the Laboratory of Molecular Pharmacology
Moscow
Вахитова Юлия Венеровна — д. б. н., член-корр. РАН ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет)
Москва
Yulia V. Vakhitova — PhD, Dr. Sci. (Biology), RAS corresponding member, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University
Moscow
Воронин Михаил Владимирович — д. м. н.
Москва
Mikhail V. Voronin — PhD, Dr. Sci. (Med.), Centre for Strategic Planning
Moscow
Середенин Сергей Борисович — д. м. н., профессор, академик РАН, ФГБУ «ЦСП» ФМБА России
Москва
Sergey B. Seredenin — PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of RAS, Centre for Strategic Planning, of the Federal medical and biological agency
Moscow
Актуальность. Ранее была показана роль шаперона Sigma1R в модуляции эффектов аллостерических модуляторов ГАМКА-рецепторов, однако его влияние на процессы, связанные с ортостерическим сайтом связывания ГАМК и ионным каналом рецептора, остаётся малоизученным. При этом вопрос о вовлечённости Sigma1R в противосудорожный механизм действия агониста Sigma1R фабомотизола в условиях ингибирования ортостерического сайта связывания ГАМК или ионного канала рецептора остаётся открытым, несмотря на установленную Sigma1R-зависимость его эффекта в модели судорог, вызванных пентилентетразолом.
Цель работы. Оценить влияние лигандов Sigma1R PRE-084, BD-1047 и фабомотизола на пороги судорожных реакций в модели экспериментальных судорог у мышей, вызванных внутривенным введением пикротоксина и бикукуллина.
Материалы и методы. Исследование проводили на самцах мышей ICR. Судороги индуцировали внутривенной инфузией бикукуллина или пикротоксина. Фабомотизол (20 мг/кг), PRE-084 (10 и 20 мг/кг) и BD-1047 (10 и 20 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 90 минут до конвульсанта. Регистрировали пороговые дозы для возникновения клонических подергиваний, генерализованных клонических и тонических судорог.
Результаты. Установлено противосудорожное действие фабомотизола в дозе 20 мг/кг, которое ослаблялось антагонистом Sigma1R шаперона BD-1047. Для селективного агониста Sigma1R шаперона PRE-084, также как и для антагониста BD-1047, собственных эффектов не зарегистрировано.
Заключение. В результате проведённого исследования установлено, что противосудорожное действие фабомотизола на моделях бикукуллин и пикротоксин-индуцированных судорог опосредовано активацией Sigma1R. Отличие фармакологического действия фабомотизола от эффектов классического агониста PRE-084 указывает на возможность существования дополнительных, пока не изученных механизмов взаимодействия Sigma1R с ГАМКА-рецептором, что открывает новые направления для дальнейших исследований.
Relevance. The role of the Sigma1R chaperone in modulating the effects of allosteric modulators of GABAA receptors has been previously demonstrated.
However, its influence on processes associated with the orthosteric GABA-binding site and the chloride channel of the receptor remains poorly understood. Despite the established Sigma1R-dependent effect of fabomotizole in the pentylenetetrazole-induced seizure model, the involvement of Sigma1R in its anticonvulsant mechanism under conditions of orthosteric GABA-binding site or chloride channel inhibition remains unclear.
Objective. To evaluate the influence of Sigma1R ligands PRE-084, BD-1047, and fabomotizole on seizure thresholds in mouse models of seizures induced by intravenous administration of bicuculline and picrotoxin.
Materials and Methods. The study was conducted on male ICR mice. Seizures were induced by intravenous infusion of bicuculline or picrotoxin. Fabomotizole (20 mg/kg), PRE-084 (10 and 20 mg/kg), and BD-1047 (10 and 20 mg/kg) were administered intraperitoneally 90 minutes prior to the convulsant. Threshold doses for the onset of clonic jerks, generalized clonic, and tonic seizures were recorded.
Results. An anticonvulsant effect of fabomotizole at a dose of 20 mg/kg was demonstrated, which was attenuated by the Sigma1R chaperone antagonist BD-1047. No intrinsic effects were observed for either the selective Sigma1R agonist PRE-084 or the antagonist BD-1047.
Conclusion. The present study demonstrated that the anticonvulsant action of fabomotizole in bicuculline- and picrotoxin-induced seizure models is mediated by Sigma1R activation. The difference between the pharmacological action of fabomotizole and that of the classical agonist PRE-084 suggests the existence of additional, as yet unstudied, mechanisms of Sigma1R interaction with the GABAA receptor, which opens new avenues for further research.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.