Введение. Журнал «Фармакокинетика и фармакодинамика», издаваемый с 2004 года, прошёл путь от узкоспециализированного издания по клинической фармакокинетике до авторитетного рецензируемого журнала, включённого в перечень ВАК (категория 1), в Единый государственный перечень научных изданий — «Белый список» (уровень 2) и базу данных DOAJ. Вызовы в сфере разработки современных лекарственных средств требуют пересмотра редакционной политики и расширения тематических границ.

Цель. Представить стратегическое видение развития журнала, направленное на трансформацию издания в междисциплинарную платформу, охватывающую полный жизненный цикл создания лекарственного средства — от молекулярного дизайна до клинического применения.

Основные положения. Стратегия базируется на трёх ключевых векторах: 1) институциональный — обновление состава редколлегии, смена главного редактора и формирование международного редакционного совета; 2) тематический — интеграция смежных специальностей (1.4.16. Медицинская химия, 3.3.6. Фармакология, клиническая фармакология, 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств, 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия) для создания единой логистической цепочки публикаций; 3) международный — ребрендинг с возможной сменой названия для позиционирования журнала как глобального игрока в области трансляционной фармакологии и фармацевтических наук, включая подачу в Scopus и PubMed Central.

Заключение. Реализация представленной концепции позволит кардинально расширить пул авторов, повысить цитируемость и занять лидирующие позиции среди отечественных и зарубежных журналов фармацевтического профиля, став главным интегратором научных знаний в области создания инновационных лекарственных препаратов.

Применение генетических моделей для изучения нейровоспаления (НВ) затрагивает вопросы в области фармакологии, нейробиологии, иммунологии и генной инженерии. Генетические модели необходимы для имитации конкретных молекулярных путей НВ, изучения причинно-следственных связей между функционированием генома, патологией и поведением, доклинической оценки терапевтических стратегий, направленных на специфические мишени. В настоящее время основные стратегии создания генетических моделей нацелены на воспроизведение ключевых патологий (модели с экспрессией мутантных форм генов предшественника амилоида (APP) и пресенилинов (PS) (APP/PS1, 5xFAD, 3xTg-AD, PDAPP, APP23, Tg2576); модели с экспрессией мутантных форм тау-белка (МАРТ-трансгенные мыши, rTg4510, PS19, P301S) и белка клеточного некроптоза MLKL( Tg-Mlkl-/-); модели, нацеленные на иммунные клетки ЦНС (CX3CR1-GFP/+, hM3Dq/hM4Di (DREADD), нокауты TREM2-ko) и конструирование трансгенных моделей животных с провоспалительным фенотипом (IL-1β^XAT, гиперэкспрессия p25, нокауты фактора роста нервов (NGF)).

Инсульт является одной из основных причин смертности и инвалидизации в мире, в связи с чем актуальна разработка новых средств его фармакотерапии. Белки семейства нейротрофинов (NGF, BDNF, NT-3, NT-4) являются эндогенными нейропротекторами, а также способствуют нейрорегенерации. Проблемы клинического применения нейротрофинов (низкая биодоступность, риск развития побочных эффектов) могут быть преодолены с помощью создания их фармакологически пригодных низкомолекулярных миметиков. В ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» были сконструированы и синтезированы на основе β-изгиба 4-й петли NT-3 его димерные дипептидные миметики соединения ГТС-301 (гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-аспарагинил-L-аспарагина)) и ГТС-302 (гексаметилендиамид бис-(N-γ-оксибутирилL-глутамил-L-аспарагина)).

Целью настоящего исследования было выявление возможной нейропротекторной активности у ГТС-301 и ГТС-302 на модели ишемического инсульта на крысах, индуцированного окклюзией средней мозговой артерии (ОСМА). Дипептиды вводили внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг в течение 7 дней, первое введение было через 4 ч после моделирования ОСМА. На 3-и и 6-е сутки оценивали неврологический статус животных в тесте стимулирования конечностей, на 7-е сутки регистрировали объём инфаркта мозга с помощью морфометрии срезов, окрашенных хлоридом 2,3,5-трифенилтетразолия. Результаты. Было установлено, что ГТС-302 снижает объём инфаркта мозга на 39 % по сравнению с нелечеными животными и статистически значимо улучшает неврологический статус на 3-и сутки после ОСМА. Соединение ГТС-301 было не активно. Различия в активности изученных соединений на модели ОСМА могут быть связаны с тем, что, как было ранее установлено in vitro, ГТС-302 активирует, подобно полноразмерному NT-3, все основные пути трансдукции сигнала нейротрофиновых Trk рецепторов — PI3K/Akt, MAPK/ERK и PLC-γ1, а ГТС-301 — только MAPK/ERK и PLC-γ1. Полученные в настоящем исследовании данные, а также результаты ранее проведённых нами исследований нейропротекторной активности дипептидных миметиков NGF и BDNF в тех же условиях свидетельствуют о важности активации PI3K/Akt для проявления нейропротекторной активности дипептидных миметиков нейротрофинов на модели ОСМА.

Введение. Одним из этапов при изучении новых противоопухолевых средств является определение способности блокировать фазы клеточного цикла для позиционирования при химиотерапии. Гидрохлорид 2-изобутил-4,6-диметил-5-оксипиримидина (СНК-578) обладает противоопухолевой и антиметастатической активностью на моделях карциномы лёгкого Lewis и меланомы В16.

Цель. Оценка влияния СНК-578 в сравнении с доксорубицином (ДОКС) на фазы клеточного цикла клеток Jurkat.

Материалы и методы. Эксперименты выполнены на клетках линии Jurkat (клеточная линия лимфобластного лейкоза). После 24и 48-часовой инкубации с ДОКС (10^-5 М) или СНК-578 (10^-4 М и 10^-5 М) клетки окрашивали раствором йодистого пропидия с РНКазой А с последующим определением количества клеток с помощью проточной цитометрии.

Результаты. При культивировании в течение 48 ч клеток Jurkat с ДОКС или СНК-578 (10^-4 М) выявлено увеличение доли клеток, находящихся в G1 фазе клеточного цикла, и уменьшение доли клеток в S фазе.

Выводы. На культуре клеток линии Jurkat установлено, что СНК-578, подобно ДОКС, действует на синтез ДНК в S фазе клеточного цикла. Полученные данные подтверждают возможность усиления противоопухолевого действия при совместном применении СНК-578 и ДОКС, ранее зарегистрированного в модельных опытах in vivo.

В статье представлены литературные и собственные данные о моделировании ишемического и геморрагического инсультов на животных, используемые in vivo и in vitro. Рассмотрены модели инсульта мозга, включающие локальную ишемию, глобальную полную, глобальную преходящую ишемию головного мозга, а также сочетанную сосудистую патологию. Обсуждаются достоинства и недостатки экспериментальных моделей и механизмы последствий ишемического и геморрагического поражений мозга.

Актуальность. При воспалении интенсифицируется перекисное окисление липидов, повреждаются мембраны клеток, поэтому применение средств с антиоксидантными и мембранопротекторными свойствами совместно с широко назначаемыми нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) может усилить эффективность терапии. Обладающий антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) повышает антиэкссудативный эффект диклофенака натрия (ДН) и эторикоксиба (ЭТ) при однократном пероральном (п/о) введении в опытах на крысах и мышах.

Цель. Изучение действия ЭМГПС, ДН, ЭТ и комбинаций этих НПВС с ЭМГПС при курсовом п/о введении на модели коллаген-индуцированного артрита (КИА) у мышей BALB/c.

Методы. КИА моделировали двукратной инъекцией бычьего коллагена II типа (БК), эмульгированного с полным адъювантом Фрейнда, в основание хвоста мышей BALB/c с интервалом 21 сутки. Регистрировали тяжесть артрита, отёк лап, гипералгезию и моторный дефицит. На 21-е сутки после 2-й инъекции БК получена сыворотка крови, в которой определяли концентрацию маркера распада коллагена оксипролина, активность ферментов антиоксидантной защиты каталазы и глутатионпероксидазы. НПВС в дозе 1 мг/кг, ЭМГПС в дозе 25 мг/кг и комбинации ЭМГПС с НПВС вводили ежедневно п/о, начиная со дня 2-й инъекции БК, 21 сутки.

Результаты. У мышей с КИА развился отёк лап, максимум которого наблюдали на 4–17 сутки после 2-й инъекции БК, после чего более выраженной была деформация суставов, и в сыворотке крови повышалась концентрация оксипролина. ДН оказывал антиэкссудативный эффект на 7-е сутки введения. ЭТ замедлял манифестацию симптомов артрита, оказывал антиэкссудативный эффект на 7-е сутки введения, но повышал уровень оксипролина в сыворотке крови. ЭМГПС замедлял манифестацию симптомов артрита и снижал уровень оксипролина в сыворотке крови. ЭМГПС с ДН или ЭТ оказывал корригирующее влияние на тяжесть артрита и снижал отёк на 7-е сутки введения. ЭМГПС совместно с ДН и ЭТ, но не НПВС и ЭМГПС per se, уменьшал гипералгезию на 7-е сутки введения. ЭМГПС с ДН снижал уровень оксипролина, а при введении с ЭТ — предупреждал вызываемое ЭТ повышение концентрации оксипролина в сыворотке крови.

Заключение. Применение ЭМГПС с ДН и ЭТ повышает эффективность этих НПВС на модели КИА у мышей BALB/c.

Актуальность. BCRP (human breast cancer resistance protein — белок резистентности рака молочной железы человека) (ABCG2, MXR; ABCP) — эффлюксный АТФ-зависимый белок-транспортёр, играющий важную роль в фармакокинетике широкого спектра лекарственных веществ. Для повышения безопасности проводимой терапии и прогнозирования развития фармакокинетических межлекарственных взаимодействий международные регуляторные органы рекомендуют тестировать лекарственные вещества на принадлежность к субстратам и ингибиторам BCRP. На доклиническом этапе исследования проводятся в основном in vitro на линиях клеток гиперэкспрессирующих BCRP.

Цель исследования. Разработать и экспериментально обосновать методику тестирования лекарственных веществ на принадлежность к субстратам и модуляторам активности BCRP в опытах in vivo.

Материалы и методы. В исследовании использовали 6 половозрелых самцов кроликов породы Советская Шиншилла, массой 3000–4000 г. В качестве классического субстрата BCRP выбрали сульфасалазин, который вводили внутрижелудочно в дозе 125 мг/кг. Для оценки его фармакокинетики у животных после введения сульфасалазина из ушной вены забирали кровь через — 0,25 ч; 0,5 ч; 1 ч; 1,5 ч; 2 ч; 3 ч; 5 ч; 8 ч; 12 ч; 24 ч. В качестве известного ингибитора транспортёра применяли кверцетин, который вводили животным внутрижелудочно в дозе 100 мг/кг однократно и курсом (25 мг/кг) 7 дней один раз в день. После однократного и курсового введения кверцетина животным вновь вводили сульфасалазин и оценивали его фармакокинетику. Концентрацию сульфасалазина в плазме крови анализировали методом ВЭЖХ-МС/МС. Фармакокинетические параметры рассчитывали модельнонезависимым методом. Достоверности различий оценивали дисперсионным анализом исходя из логнормального распределения данных. Результаты. При однократном введении ингибитора BCRP кверцетина кроликам из всех протестированных фармакокинетических параметров сульфасалазина достоверно повышалась только C_max, а остальные показатели (AUC_0-t; AUC_0-∞ и T1/2) достоверно не изменялись (p > 0,05). При курсовом введении ингибитора BCRP наблюдали достоверное увеличение значений C_max в 3,1 раза, AUC_0-t и AUC_0-∞ в 2,81 раза (p = 0,0048**) и в 2,49 раза (p = 0,0192*) соответственно субстрата транспортёра сульфасалазина, что свидетельствует о снижении активности BCRP. Ингибирование при этом зависит от длительности введения кверцетина, что подтверждается достоверным различием фармакокинетических параметров между сериями однократного и курсового введения вещества (p < 0,05).

Заключение. Разработана и экспериментально обоснована оригинальная методика тестирования лекарственных веществ на принадлежность к субстратам и модуляторам активности BCRP в экспериментах in vivo с использованием в качестве тест-системы кроликов-самцов породы Советская Шиншилла, в качестве субстрата транспортёра — сульфасалазина (125 мг/кг), а его ингибитора — кверцетина при однократном (100 мг/кг) и курсовом (25 мг/кг 7 дней) введении.

Цель. Изучение возможности использования ингибиторов регуляторных белков Ерас для предотвращения алкоголь-обусловленного фиброза миокарда.

Материалы и методы. С целью воспроизведения синдрома «Праздничное сердце» (HHS) крысы в течение 10 дней в качестве единственного источника жидкости получали 10 % водный раствор этанола, затем 10 дней — питьевую воду и последующие 10 дней снова 10 % водный раствор этанола. В гистологических препаратах, полученных из тканей предсердий, межпредсердной перегородки и желудочков сердца, окрашенных галлоцианин-эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону, оценивали плотность соединительной и жировой ткани. Для количественной оценки интенсивности выявленных патологических изменений использовали балльное шкалирование.

Результаты. На фоне экспериментальной терапии соединением ZMEI-3 степень пролиферации соединительнотканных элементов в правом предсердии, а также межпредсердной перегородке у этих животных значимо меньше таковой, наблюдаемой у крыс контрольной группы — р = 0,0079 и p = 0,0013 соответственно, а интенсивность жировых включений значимо меньше в правом и левом предсердии — p = 0,035 и p = 0,0034 соответственно.

Заключение. Экспериментальная терапия соединением ZMEI-3 животных с синдромом HHS в существенной мере снижает у них интенсивность включения как соединительнотканных элементов, так и адипоцитов в ткани миокарда предсердий и межпредсердной перегородки, что может лежать в основе антиаритмического действия соединения.

Актуальность. Магний является одним из основных катионов организма. Точное количество белков протеома, активность которых связана с ионом магния, неизвестно.

Цель. Установление функциональных категорий магний-зависимых белков.

Материалы и методы. Выполнен системно-биологический анализ с применением оригинальных алгоритмов распознавания/классификации магний-зависимых белков и метода функционального связывания, с учётом аннотаций белков, категорий Gene Ontology (GO). Для проверки статистических гипотез использовались параметрические и непараметрические критерии, корреляционный и дисперсионный анализы.

Результаты. Анализ функциональных категорий белков показал, что с биологическими функциями магния было ассоциировано 1503 категории GO. В функциональных реакциях нервной системы принимают участие 172 магний-зависимых белков протеома человека. Эти белки участвуют в гомеостазе нейротрансмиттеров, нейропластичности и в выживании нейронов.

Заключение. Широкая представленность в протеоме человека элемента магния подтверждает его убиквитарное значение в поддержке физиологического состояния в условиях адекватной обеспеченности этим эссенциальным элементом.

Цель исследования. Изучение особенностей изменения геометрии левого желудочка сердца и его инотропной функции в острейшую фазу инфаркта миокарда (ИМ) у крыс со сформировавшейся алкогольной кардиомиопатией (АКМП).

Материалы и методы. Эксперименты проводили на разработанной нами трансляционной модели АКМП у крыс, согласно которой эта патология формируется через 24 недели принудительного приёма 10 % раствора этанола. ИМ воспроизводили путём одномоментной перевязки нисходящей коронарной артерии на 1–2 мм ниже места её выхода из-под ушка левого предсердия.

Результаты. Показано, что у крыс с АКМП уже в первые минуты от воспроизведения острого инфаркта миокарда сердце теряет свою физиологическую форму и становится шарообразным. Изменение геометрии сердца протекает на фоне значимого (р = 0,001) снижения инотропной функции левого желудочка ≈ на 30 %, тогда как у контрольных животных снижение составляет ≈15 %.

Заключение. У животных со сформировавшейся АКМП инфаркт миокарда протекает более тяжело, чем у интактных, в частности у них достаточно велик риск формирования аневризмы левого желудочка сердца и, следовательно, риск развития тяжёлой, прогрессирующей сердечной недостаточности с высокой вероятностью внезапной сердечной смерти.