Антиметастатическая активность ингибитора матриксной металлопротеиназы 2-го типа, производного фенилсульфонил-L-пролина АЛ-828, на модели карциномы лёгкого Льюис у самцов мышей линии C57BL/6

Актуальность. Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой группу цинк-зависимых ферментов, которые играют важную роль в регуляции физиологических и патологических процессов человека, особенно при злокачественных опухолях. Гиперэкспрессия ММП 2-го типа (ММП-2, желатиназа А) опухолевыми клетками приводит к метастазированию. Разработка селективных ингибиторов ММП в качестве средств для лечения онкологических заболеваний считается одним из перспективных направлений современной фармакологии. Ранее с использованием фармакофорного подхода сконструировано и синтезировано соединение 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин, получившее лабораторный шифр АЛ-828, обладающее ингибиторной активностью по отношению к ММП-2.
Цель работы. Изучение противоопухолевой и антиметастатической активности соединения АЛ-828 в сравнении с противоопухолевым препаратом первой линии гемцитабином.
Методы. Исследование проводили на экспериментальной модели эпидермоидной карциномы лёгкого Льюис (LLC) на мышах линии C57BL/6. АЛ-828 вводили внутрибрюшинно (в/б) в дозах 10 мг/кг и 30 мг/кг с 1-го по 14-й день развития опухоли. В качестве препарата сравнения использовали противоопухолевый препарат гемцитабин, который вводили в дозе 50 мг/кг, в/б, на 2-й день и 9-й день развития опухоли. Противоопухолевый эффект регистрировали на 7-, 9-, 15-й, а также на 21-й день развития опухоли, индекс ингибирования метастазирования (ИИМ) определяли на 21-й день развития опухоли. В эксперименте измеряли среднюю продолжительность жизни (СПЖ) и выживаемость. Анализ выживаемости проводили с использованием метода Каплана–Мейера.
Результаты. АЛ-828 в дозах 10 мг/кг и 30 мг/кг при курсовом введении не вызывал торможения роста опухоли (ТРО) в отличие от гемцитабина в дозе 50 мг/кг, который статистически значимо сокращал рост опухоли на всех этапах регистрации на уровне 60 %. У животных-опухоленосителей, которым вводили АЛ-828 в дозах 10 мг/кг и 30 мг/кг, ИИМ составил 48,3 и 39,2 % соответственно. У гемцитабина индекс ингибирования метастазирования был равен 75,8 %. Если в группе активного контроля до 50 % животных демонстрировали лёгкую и тяжёлую степень метастазирования в лёгких, то на фоне гемцитабина и АЛ-828 не менее 90 % животных характеризовались лёгкой степенью поражения лёгких.
Заключение. Таким образом, АЛ-828 при курсовом системном введении проявлял антиметастатическую активность на модели эпидермоидной карциномы лёгкого Льюис.

1. Cabral-Pacheco GA, Garza-Veloz I, Castruita-De la Rosa C, et al. The Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases. Int J Mol Sci. 2020 Dec 20;21(24):9739. doi: 10.3390/ijms21249739.

2. Dufour A, Overall CM. Missing the target: matrix metalloproteinase antitargets in inflammation and cancer. Trends Pharmacol Sci. 2013 Apr;34(4):233-42. doi: 10.1016/j.tips.2013.02.004.

3. Song Z, Wang J, Su Q, et al. The role of MMP-2 and MMP-9 in the metastasis and development of hypopharyngeal carcinoma. Braz J Otorhinolaryngol. 2021 Sep-Oct;87(5):521-528. doi: 10.1016/j.bjorl.2019.10.009.

4. Григоркевич О.С., Мокров Г.В., Золотов Н.Н., и др. Поиск селективных ингибиторов матриксной металлопротеиназы 2-го типа в ряду производных бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2020;23(11):22-27. doi: 10.29296/25877313-2020-11-04.

5. Григоркевич О.С., Мокров Г.В., Дябина А.С. и др. Дизайн, синтез и фармакологическая активность нового ингибитора матриксной металлопротеиназы-9. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(1): 8-14.

6. Мирошкина И.А., Григоркевич О.С., Цорин И.Б., и др. К механизму действия селективного ингибитора матриксной металлопротеиназы 2 типа 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-Lпролина. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2023;86(11S):107a. doi: 10.30906/ekf-2023-86s-107a.

7. Гуторов С.Л., Семенов Н.Н., Личиницер М.Р. Роль гемцитабина (гемзара) в терапии неоперабельного немелкоклеточного рака легкого. Вестник РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН. 1999;10(2):37-41.

8. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К., и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К; 2012. С. 642-656.

9. Зуева Е.П., Козлов А.М., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей. Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р. У. Хабриева. М.: Медицина; 2005. С. 637-651.

10. Li M, Yan T, Cai Y, et al. Expression of matrix metalloproteinases and their association with clinical characteristics of solid tumors. Gene. 2023 Jan 20;850:146927. doi: 10.1016/j.gene.2022.146927.

11. Крыжановский С.А., Ионова Е.О., Столярук В.Н., и др. Изучение кардиопротективных эффектов ингибитора металлопротеиназ 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролина на модели острого инфаркта миокарда. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2019;168(11):582-587. doi: 10.1007/s10517-020-04770-4.

12. Devy L, Huang L, Naa L, et al. Selective inhibition of matrix metalloproteinase-14 blocks tumor growth, invasion, and angiogenesis. Cancer Res. 2009 Feb 15;69(4):1517-26. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3255

13. Winer A, Janosky M, Harrison B, et al. Inhibition of Breast Cancer Metastasis by Presurgical Treatment with an Oral Matrix Metalloproteinase Inhibitor: A Preclinical Proof-of-Principle Study. Mol Cancer Ther. 2016 Oct;15(10):2370-2377. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0194.

14. Prontera C, Mariani B, Rossi C, et al. Inhibition of gelatinase A (MMP-2) by batimastat and captopril reduces tumor growth and lung metastases in mice bearing Lewis lung carcinoma. Int J Cancer. 1999 May 31;81(5):761-6. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19990531)81:5<761::aidijc16>3.0.co;2-1.

15. Додохова М.А., Акименко М.А., Воронова О.В., и др. Сравнительный анализ использования моделей меланомы В16 и эпидермоидной карциномы легкого Льюис для проведения доклинических исследований соединений с предполагаемым противоопухолевым действием. Уральский медицинский журнал. 2023;22(5):66-76. doi: 10.52420/2071-5943-2023-22-5-66-76.

16. Ophir R, Pecht M, Keisari Y, et al. Thymic humoral factor-gamma 2 (THF-gamma 2) immunotherapy reduces the metastatic load and restores immunocompetence in 3LL tumor-bearing mice receiving anticancer chemotherapy. Immunopharmacol Immunotoxicol. 1996 May;18(2):209-36. doi: 10.3109/08923979609052733.

17. Коваленко Л.П., Коржова К.В., Никитин С.В., и др. Коррекция уровня сывороточных проонкогенных цитокинов и метастазирования производными 5-оксипиримидина и доксорубицином после удаления первичного опухолевого узла у мышей с метастазирующим раком лёгкого LLC. Биомедицинская химия. 2023:69(1);39-45. doi: 10.18097/PBMC20236901039.

18. Lee SJ, Sakurai H, Oshima K, et al. Anti-metastatic and antiangiogenic activities of a new matrix metalloproteinase inhibitor, TN-6b. Eur J Cancer. 2003 Jul;39(11):1632-41. doi: 10.1016/s0959-8049(03)00375-7.

19. Fujino H, Kondo K, Ishikura H, et al. Matrix metalloproteinase inhibitor MMI-166 inhibits lymphogenous metastasis in an orthotopically implanted model of lung cancer. Mol Cancer Ther. 2005 Sep;4(9):1409-16. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0031.