Актуальность. Болезнь Паркинсона имеет многофакторный патогенез, включающий глутаматную эксайтотоксичность, окислительный стресс, нейровоспаление и нарушения работы нейромедиаторных систем. В связи с этим перспективным направлением является разработка мультитаргетных соединений, способных взаимодействовать с несколькими патогенетически значимыми мишенями.

Цель. Оценка взаимодействия гибридной молекулы ADK-1113, созданной на основе структурных фрагментов фабомотизола и мемантина, с σ₁-, NMDA- и AMPA-рецепторами с использованием методов молекулярного моделирования.

Методы. Молекулярный докинг ADK-1113 проводили с использованием структур σ₁-, NMDA- и AMPA-рецепторов с последующим моделированием молекулярной динамики (МД) полученных комплексов. Стабильность связывания оценивали по сохранению лиганда в связывающем сайте, значениям среднеквадратичного отклонения атомных координат (root mean square deviation, RMSD), характеру нековалентных взаимодействий и свободной энергии связывания, рассчитанной методом MM/PBSA (Molecular Mechanics/Poisson–Boltzmann Surface Area; молекулярная механика/площадь поверхности Пуассона–Больцмана).

Результаты. ADK-1113 связывался со всеми исследованными рецепторами и сохранялся в их связывающих сайтах в ходе молекулярной динамики. Наиболее стабильный комплекс был выявлен с σ₁-рецептором, что согласовывалось с наиболее отрицательными значениями свободной энергии связывания по данным MM/PBSA. Комплекс с NMDA-рецептором занимал промежуточное положение, тогда как для AMPA-рецептора были получены наименее выгодные значения энергии связывания.

Заключение. Полученные данные указывают на потенциальную мультитаргетную активность ADK-1113 и его способность взаимодействовать с несколькими компонентами нейромедиаторных систем. Результаты моделирования in silico требуют дальнейшего экспериментального подтверждения.

Актуальность. Для внедрения в медицинскую практику нового оригинального соединения под шифром ГИЖ-298, обладающего выраженной противосудорожной активностью в экспериментах in vivo, требуется проведение его всесторонней фармацевтической разработки. Одним из её ключевых этапов, обеспечивающим качество, безопасность и эффективность будущего лекарственного средства, является разработка методик контроля родственных примесей.

Цель работы. Разработка и валидация методики определения родственных примесей в субстанции нового оригинального противосудорожного соединения ГИЖ-298 методом ВЭЖХ-УФ.

Материалы и методы. Исследования выполнены на опытных образцах субстанции ГИЖ-298, а также на исходных, промежуточных и побочном продуктах её синтеза. Хроматографическое разделение проведено на жидкостном хроматографе Infinity 1260 (Agilent Technologies, США), оснащённом спектрофотометрическим детектором с переменной длиной волны, программное обеспечение Agilent OpenLAB CDS ChemStation. Стрессовые исследования для оценки специфичности проведены в условиях воздействия 0,1 М раствора HCl, 0,1 М раствора NaOH, 3 % раствора H₂O₂, а также при воздействии светового излучения в камере ATLAS SUNTEST CPS+ с системой охлаждения ATLAS SunCool (ATLAS MTT, США).

Результаты. Разработана методика определения родственных примесей в субстанции ГИЖ-298 методом ВЭЖХ-УФ на колонке BDS Hypersil C18 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм (Agilent Technologies, США). Состав подвижной фазы: смесь 0,02 М раствора дикалия гидрофосфата с рH 7,45±0,05, ацетонитрила и метанола (250:100:100). Методика валидирована по следующим характеристикам: специфичность, линейность, предел обнаружения, предел количественного определения правильность и прецизионность (сходимость). Методика позволяет обнаруживать как известные технологические примеси на уровне 0,05 % и ниже, так и примеси, образующиеся в процессе гидролиза, окисления и фотодеструкции субстанции ГИЖ-298.

Заключение. Разработанная методика может быть использована для оценки содержания родственных примесей в фармацевтической субстанции ГИЖ-298 и лекарственных препаратах на её основе.

Актуальность. Поиск новых противовирусных соединений остаётся приоритетной задачей в связи с ростом резистентности патогенов. Фосфонаты, характеризующиеся стабильной связью углерод–фосфор, представляют собой перспективный класс фосфорорганических производных. Однако данные о противовирусной активности новых синтетических фосфонатов в отношении альфагерпесвирусов ограничены.

Цель исследования. Оценка цитотоксичности и противовирусной активности пяти новых фосфонатов (SAN-1, SAN-2, SAN-3, SAN-4 и DII-C2) в отношении вируса псевдобешенства (SuHV-1) на культуре клеток Vero.

Методы. Инфекционный титр вируса определяли по методу Рида и Менча. Цитотоксичность оценивали с помощью визуальной микроскопии и количественного МТТ-теста через 72 ч инкубации. Противовирусную активность изучали по снижению вирус-индуцированного цитопатического действия (ЦПД) и уменьшению титра вируса (lg ТЦД₅₀/мл) с расчётом по методу Спирмена–Кербера. Все соединения тестировали в диапазоне концентраций 100–0,0001 мкг/мл.

Результаты. Титр вируса SuHV-1 составил 7,08±0,17 lg ТЦД₅₀/мл, что подтвердило пригодность вирусной суспензии для скрининга. Ни один из тестируемых фосфонатов не проявил цитотоксичности в концентрациях до 100 мкг/мл; жизнеспособность клеток варьировала от 92 до 96 % по сравнению с интактным контролем. Четыре соединения (SAN-2, SAN-3, SAN-4 и DII-C2) показали выраженную противовирусную активность, обеспечивая защиту клеточного монослоя на уровне 72–82,5 % и снижение титра вируса на 2,25–2,63 lg. Соединение SAN-1 продемонстрировало слабую активность (защита клеток 20 %). Наилучший эффект зафиксирован для DII-C2 (82,5 % защиты).

Заключение. Фосфонаты SAN-2, SAN-3, SAN-4 и DII-C2 обладают низкой цитотоксичностью и значимой противогерпесвирусной активностью in vitro. Данные соединения являются перспективными кандидатами для дальнейшего доклинического изучения в качестве потенциальных противовирусных средств.

Введение. Матриксные металлопротеиназы (ММП) относятся к семейству цинк-зависимых эндопептидаз, способных разрушать основные компоненты белков внеклеточного матрикса соединительной ткани, они также участвуют во многих патологических процессах в организме. ММП-2 активно экспрессируется в тканях рака лёгкого, ММП-2 и ММП-9 играют значительную роль в развитии колоректального рака.

Цель. Оценка действия соединения 1-({4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (ГГМ-27) на рост опухоли и продолжительность жизни мышей BALB/c на модели аденокарциномы толстой кишки АКАТОЛ.

Материалы и методы. Аденокарциному толстой кишки АКАТОЛ имплантировали самцам мышей линии BALB/c подкожно в область подмышечной впадины по 1×106 клеток. С 2-го по 15-й день развития опухоли ГГМ-27 вводили внутрибрюшинно (в/б) в дозах 1мг/кг и 10 мг/кг, в качестве препарата сравнения использовали доксорубицин, который вводили в дозе 5 мг/кг в/б на 2-й и 4-й день развития опухоли. Противоопухолевую активность ГГМ-27 определяли по торможению роста опухоли (ТРО) и увеличению продолжительности жизни (УПЖ).

Результаты. При 14-дневном в/б введении ГГМ-27 в дозе 1 мг/кг на 21-й день опыта ТРО составило 72,8 %, на 28-е сутки ТРО составило 71 %. При введении ГГМ-27 в/б в дозе 10 мг/кг на 21-й день опыта ТРО составило 63 %, на 28-е сутки – 56 %. УПЖ при курсовом введении ГГМ-27 в дозе 10 мг/кг составило 24 %. При двукратном введении доксорубицина в/б в дозе 5 мг/кг на 21-й день опыта ТРО составило 82 %, на 28-е сутки – 69 %, однако 2 животных из 12 в связи с токсичностью препарата погибли.

Выводы. Введение соединения 1-({4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты в дозе 1 мг/кг вызывало выраженное торможение роста опухоли. На 21-й день опыта при введении ГГМ-27 ТРО составило 73 %, на 28-е сутки ТРО – 71 %.

Введение. Нейротрофин-3 (NT-3), как и другие белки семейства нейротрофинов, играет важную роль в поддержании гомеостаза нервной системы, а нарушения его сигналинга ассоциированы с широким спектром неврологических и психических заболеваний. Преодолеть ограничения клинического применения NT-3 (низкая биодоступность, риск развития побочных эффектов) возможно созданием фармакологически пригодных низкомолекулярных миметиков.

Цель. Сконструировать и синтезировать новый потенциальный дипептидный миметик 4-й петли NT-3 гексаметилендиамид бис-(N-моноглутарил-L-аспарагинил-L-аспарагина), а также синтезировать его энантиомер для изучения их биологической активности и выявления её стереоспецифичности.

Материалы и методы. Соединения получали классическими методами пептидного синтеза в растворе с использованием Boc-стратегии защитных групп и метода активированных пентафторфениловых эфиров. Строение и диастереомерную чистоту целевых пептидов и промежуточных соединений устанавливали методами одномерной ¹Н, ¹³С и двумерной ЯМР-спектроскопии. Хроматографическую гомогенность определяли с помощью ТСХ и ОФ ВЭЖХ. Целевые дипептиды были охарактеризованы удельным углом оптического вращения ([α]_D).

Результаты. Предложена семистадийная схема синтеза L,L- и D,D-энантиомеров гексаметилендиамида <i>бис-(N</i>-моноглутарил-аспарагинил-аспарагина) (ГТС-304LL, ГТС-304DD). Целевые дипептиды по этой схеме получены с общим выходом 37–38 % и хроматографической чистотой 97–99 %.

Выводы. Получены новые замещённые аспарагин-содержащие дипептиды, потенциальные миметики нейротрофина-3. Соединения охарактеризованы для дальнейшего изучения их биологической активности.

Актуальность. Постнатальное введение пропионовой кислоты (ППК) крысам в период активного созревания нейронных сетей моделирует устойчивые поведенческие нарушения, характерные для расстройств аутистического спектра (РАС). Фабомотизол, обладающий мультифакторным механизмом действия (активация сигма-1 рецептора, модуляция ГАМК- и глутаматергической передачи), может оказывать корригирующее влияние на данные нарушения.

Цель работы. Изучить влияние фабомотизола на поведенческие нарушения у крыс линии Вистар с моделью РАС, индуцированной постнатальным введением ППК.

Методы. Моделирование РАС проводили самцам крыс Вистар путём подкожных инъекций ППК в дозе 500 мг/кг на 21–25-й постнатальные дни (Р21–Р25). Фабомотизол (10 мг/кг) вводили перорально ежедневно с Р26 до окончания эксперимента. В период Р52–Р85 оценивали социальное поведение («Парный тест»), стереотипию («Автогруминг»), тревожность («Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт»), ориентировочно-исследовательскую активность («Норковый тест»), когнитивные функции («У-лабиринт») и реакцию на аверсивный запах.

Результаты. Постнатальное введение ППК вызывало стойкие нарушения: дефицит социального взаимодействия (снижение коммуникативных актов в 4,3 раза, повышение агрессии в 26 раз), стереотипию (увеличение длительности груминга в 6,4 раза), тревожность (снижение времени в открытых рукавах лабиринта в 4,4 раза), когнитивный дефицит (снижение эффективности патрулирования Y-лабиринта в 2,2 раза) и нарушение видового поведения. Фабомотизол корректировал вызванные нарушения: нормализовал социальное поведение (увеличение коммуникативных актов в 4,6 раза, снижение агрессии в 10,5 раза), уменьшал стереотипию (сокращение длительности груминга в 5,5 раза), оказывал анксиолитическое действие (увеличение времени нахождения в открытых рукавах в 8,5 раза) и улучшал когнитивные функции (повышение эффективности патрулирования в 2,7 раза).

Заключение. Фабомотизол в дозе 10 мг/кг при длительном пероральном введении ослабляет основные поведенческие нарушения у крыс с постнатальной ППК-моделью РАС, что подтверждает его терапевтический потенциал при устойчивых симптомах аутистического спектра.

Введение. В ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» в результате скрининга в ряду производных алкоксифенилтриазаалканов было выявлено соединение АЛМ-802, которое в виде тригидрохлорида (АЛМ-802Т) обладает выраженной антиаритмической и противоишемической активностью. Однако рН водного раствора этой соли имеет достаточно низкое значение – 3,5, что не исключает наличия у инъекционных лекарственных форм соединения определённого местнораздражающего действия. В связи с этим были синтезированы сукцинат и цитрат соединения АЛМ-802 – АЛМ-802S и АЛМ-802С соответственно. рН водных растворов этих соединений существенно ближе к нейтральному (АЛМ-802S – 5,8 и АЛМ-802С – 5,55), что не предполагает наличия у них местнораздражающего действия.

Цель исследования. Изучить в сравнительном аспекте острую токсичность при 24-часовом сроке наблюдения, антиаритмическую и противоишемическую активность соединений АЛМ 802Т, АЛМ 802S и АЛМ 802С.

Материалы и методы. Показатели токсичности определяли на белых беспородных мышах самцах, расчёт проводили по Финни. Антиаритмическую активность соединений (2 мг/кг) изучали на модели аконитиновых нарушений ритма сердца у белых крыс самцов. Противоишемическое действие веществ тестировали на модели острой субэндокардиальной ишемии, вызываемой неселективным β-адреномиметиком изопротеренолом (20 мкг/кг/мин в течение 5 мин). Об интенсивности ишемического повреждения судили по величине депрессии сегмента ST на ЭКГ (II стандартное отведение) через 5 минут от момента начала инфузии изопротеренола.

Результаты. Анализ полученных данных показал, что LD50/24 изучаемых солей АЛМ-802 сопоставимы, они относятся к IV классу токсичности –малотоксичным соединениям. На моделях аконитиновых нарушений ритма сердца и субэндокардиальной ишемии они одинаково высокоэффективны.

Заключение. Соединения АЛМ 802Т, АЛМ 802S и АЛМ 802С на изученных моделях не отличаются по эффективности.

Актуальность. В России ежегодно выявляется более 600 000 случаев заболеваний онкологией, в 18,9 % процесс диагностируется на IV стадии. Химиотерапия является основным методом лечения пациентов с метастатическими формами рака. Цисплатин – широко используемый химиотерапевтический препарат, однако он обладает значительной нефротоксичностью, которая часто приводит к редукции дозы или даже полному прекращению его приёма. Учитывая данный факт, профилактика развития цисплатин-индуцированного острого повреждения почек является крайне важной задачей.

Цель исследования: изучить нефропротективные свойства ресвератрола при цисплатин-индуцированном остром повреждении почек.

Материалы и методы. Исследование проведено в НИИ фармакологии живых систем Белгородского национального исследовательского университета на 40 белых лабораторных крысах-самцах линии Wistar массой 250–300 г. Для моделирования острого почечного повреждения животным вводили цисплатин в дозе 5 мг/кг внутрибрюшинно в 1-й и 8-й день эксперимента. С целью нефропротекции ежедневно перорально давали ресвератрол в дозе 4 мг/кг или 12 мг/кг в течение 2 недель. Спустя 14 суток после первого введения цисплатина выполняли функциональные пробы и лабораторные исследования.

Результаты. Использование ресвератрола при цисплатин-индуцированном остром повреждении почек сопровождалось выраженными дозозависимыми нефропротективными эффектами, проявившимися в снижении уровня креатинина и мочевины плазмы крови, росте скорости клубочковой фильтрации, нормализации фракционной экскреции натрия и улучшении показателя уровня микроциркуляции в паренхиме почек.

Выводы. Результаты исследования демонстрируют перспективность использования ресвератрола с целью профилактики развития цисплатин-индуцированного острого повреждения почек.

Введение. Циклический глицин-пролин обладает широким спектром фармакологической активности, включая анальгетическое действие. В рамках концепции создания пролекарства сконструирован и синтезирован линейный замещённый глипролин – этиловый эфир N-фенилацетилглицил-L-пролина (ГЗК-111). Обязательным этапом доклинического исследования является изучение безопасности лекарственных кандидатов.

Цель работы – оценка мутагенности и острой токсичности ГЗК-111.

Материалы и методы. При изучении способности индуцировать генные мутации в тесте Эймса индикаторные штаммы S. typhimurium ТА98, ТА100, ТА1535, ТА1537 и комбинацию штаммов E.coli pkM101/uvrA подвергали воздействию ГЗК-111 в концентрациях 1,6; 8; 40; 200;1000 и 5000 мкг/мл. При оценке острой токсичности на беспородных мышах ГЗК-111 вводили однократно в дозах 500, 1000, 2000 и 3000 мг/кг внутрибрюшинно с последующей регистрацией сроков развития интоксикации и описанием клинической картины в течение 14 суток. Эвтаназию и патологоанатомическое вскрытие проводили на 15-е сутки.

Результаты. В тесте Эймса ГЗК-111 не показал мутагенного эффекта на использованных индикаторных штаммах, в условиях с метаболической активацией и без таковой. ГЗК-111 не вызывал гибели большинства экспериментальных животных. В клинической картине интоксикации отмечали обратимое нейротоксическое действие ГЗК-111, а также зависимое от дозы снижение массы тела. У выживших животных морфологическая картина внутренних органов не отличалась от наблюдаемой в контрольной группе.

Заключение. Линейный замещённый глипролин ГЗК-111 не проявлял мутагенной активности и может быть отнесён к 6 классу токсичности –относительно безвредного соединения (классификация Сидорова К. К., 1973).

Разработка состава и технологии получения таблеток, диспергируемых в полости рта, в настоящее время становится все более перспективной благодаря возможности их применения в педиатрической и гериатрической практике, в том числе пациентами с нарушением глотания или при отсутствии воды. В свою очередь, возможность обеспечивать всасываемость активной фармацевтической субстанции (АФС) через слизистую, минуя желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), открывает новые возможности по предотвращению негативного воздействия на АФС кислой среды желудка и первичного пресистемного метаболизма. В статье представлен анализ основных методов и технологий производства таблеток, диспергируемых в полости рта, с примерами наиболее передовых технологий, а также применяемых вспомогательных веществ.

Актуальность. Плохая растворимость активных фармацевтических субстанций в водных средах представляет собой серьёзную проблему для разработки лекарственных препаратов из-за их низкой абсолютной пероральной биодоступности.

Цель работы – разработка самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (СЭСД ЛС) адамантилбромфениламина в виде предэмульсионного концентрата.

Материалы и методы. Для разработки модельных составов СЭСД адамантилбромфениламина в виде предэмульсионного концентрата использовались вспомогательные вещества, включающие в себя масла, эмульгаторы (поверхностно-активные вещества) и сорастворители. Для оптимизации количественного соотношения модельного компонентного состава СЭСД ЛС строилась тернарная фазовая диаграмма. Отобранные модельные составы СЭСД ЛС оценивались по способности к эмульгированию. Также проведена серия испытаний стабильности для модельных составов СЭСД ЛС, включающая в себя устойчивость к различным рН среды и объёмам разведения, стабильность при шести циклах нагревания до 45±0,5 °С – охлаждения до 4±0,5 °С и четырёх циклов замерзания до −20±0,5 °С – оттаивания.

Результаты. В ходе исследования достигнута солюбилизация адамантилбромфениламина в воде очищенной с применением подхода СЭСД ЛС. Разработан и оптимизирован состав жидкой СЭСД адамантилбромфениламина в виде предэмульсионного концентрата. Установлено, что жидкая СЭСД адамантилбромфениламина конечного состава устойчива к различным рН среды и объёмам разведения и остаётся стабильной после шести циклов нагревания до 45±0,5 °С – охлаждения до 4±0,5 °С и четырёх циклов замерзания до −20±0,5 °С – оттаивания.

Заключение. Разработан состав жидкой СЭСД адамантилбромфениламина в виде предэмульсионного концентрата: АФС: адамантилбромфениламин – 10,0 мг; ВВ: Cremophor® EL – 135,0 мг; Labrafac™ PG – 15,0 мг. На основании результатов исследования способности к эмульгированию и стабильности разработанного состава сделан вывод о перспективности дальнейшей разработки состава перорального лекарственного препарата на основе СЭСД адамантилбромфениламина.