Сравнительное изучение антиаритмической и противоишемической активности различных солей N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина

Введение. В ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» в результате скрининга в ряду производных алкоксифенилтриазаалканов было выявлено соединение АЛМ-802, которое в виде тригидрохлорида (АЛМ-802Т) обладает выраженной антиаритмической и противоишемической активностью. Однако рН водного раствора этой соли имеет достаточно низкое значение – 3,5, что не исключает наличия у инъекционных лекарственных форм соединения определённого местнораздражающего действия. В связи с этим были синтезированы сукцинат и цитрат соединения АЛМ-802 – АЛМ-802S и АЛМ-802С соответственно. рН водных растворов этих соединений существенно ближе к нейтральному (АЛМ-802S – 5,8 и АЛМ-802С – 5,55), что не предполагает наличия у них местнораздражающего действия.

Цель исследования. Изучить в сравнительном аспекте острую токсичность при 24-часовом сроке наблюдения, антиаритмическую и противоишемическую активность соединений АЛМ 802Т, АЛМ 802S и АЛМ 802С.

Материалы и методы. Показатели токсичности определяли на белых беспородных мышах самцах, расчёт проводили по Финни. Антиаритмическую активность соединений (2 мг/кг) изучали на модели аконитиновых нарушений ритма сердца у белых крыс самцов. Противоишемическое действие веществ тестировали на модели острой субэндокардиальной ишемии, вызываемой неселективным β-адреномиметиком изопротеренолом (20 мкг/кг/мин в течение 5 мин). Об интенсивности ишемического повреждения судили по величине депрессии сегмента ST на ЭКГ (II стандартное отведение) через 5 минут от момента начала инфузии изопротеренола.

Результаты. Анализ полученных данных показал, что LD50/24 изучаемых солей АЛМ-802 сопоставимы, они относятся к IV классу токсичности –малотоксичным соединениям. На моделях аконитиновых нарушений ритма сердца и субэндокардиальной ишемии они одинаково высокоэффективны.

Заключение. Соединения АЛМ 802Т, АЛМ 802S и АЛМ 802С на изученных моделях не отличаются по эффективности.

1. Крыжановский С.А., Лихошерстов А.М., Цорин И.Б. и др. Скрининг кардиотропной активности в ряду α, ω-диарилметильных производных бис-(ω-аминоалкил)аминов. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2016;(2):10-13.

2. Барчуков В.В., Зинченко В.П., Цорин И.Б. и др. Особенности антиаритмического действия соединения АЛМ-802. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2023;(3):56-67.

3. Барчуков В.В., Столярук В.Н., Цорин И.Б. и др. Исследование антиаритмической активности линейных алкоксифенилазаалканов на модели реперфузионных аритмий у крыс. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;(2):20-28.

4. Барчуков В.В., Цорин И.Б., Лихошерстов А.М. и др. Сравнительное изучение антиишемической активности триметазидина и соединения АЛМ-802 в условиях эндотелиальной дисфункции. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2019;(2):23-27.

5. Цорин И.Б., Барчуков В.В., Вититнова М.Б. и др. Кардиопротекторные эффекты соединения АЛМ-802 на моделях субэндокардиальной ишемии. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2021;(1):18-22.

6. Крыжановский С.А., Зинченко В.П. Цорин И.Б. и др. К механизму антиаритмического действия соединения АЛМ-802: роль рианодиновых рецепторов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2022;174(12):705-709.

7. Yamamoto S, Matsui K, Sasabe M, Ohashi N. Effect of an orally active Na+/H+ exchange inhibitor, SMP-300, on experimental angina and myocardial infarction models in rats. J Cardiovasc Pharmacol. 2002;39(2):234-241. doi: 10.1097/00005344-200202000-00010.

8. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. // В кн: Токсикология новых промышленных веществ. Вып. 13. Л.: Медицина; 1973. С. 47-51.