phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2026-2-67-72TTQQXEphkinetica-533Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESСравнительное изучение антиаритмической и противоишемической активности различных солей N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиаминаComparative study of antiarrhythmic and anti-ischemic activity of various salts of n1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-n2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethane-diaminehttps://orcid.org/0000-0002-3988-7724ЦоринИ. Б.TsorinI. B.

Цорин Иосиф Борисович – д. б. н., в. н. с. лаборатории фармакологии кровообращения

Москва

Iosif B. Tsorin – PhD, Dr. Sci. (Biology), Leading Researcher of Laboratory of Circulation Pharmacology

Moscow

tsorin_ib@academpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2617-0334МокровГ. В.MokrovG. V.

Мокров Григорий Владимирович – д. х. н., гл. н. с., руководитель отдела химии лекарственных средств

Москва

Grigory V. Mokrov – PhD, Dr. Sci. (Chemical), Chief Researcher, Head of Medicinal Chemistry Department

Moscow

mokrov_gv@academpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4229-3107БарчуковВ. В.BarchukovV. V.

Барчуков Владимир Валерьевич – к. м. н., н. с. лаборатории фармакологии кровообращения

Москва

Vladimir V. Barchukov – PhD, Cand. Sci. (Med.), Research Scientist of Laboratory of Circulation Pharmacology

Moscow

barchukov.pharm@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7407-7516ВититноваМ. Б.VititnovaM. B.

Вититнова Марина Борисовна – к. б. н., в. н. с. лаборатории фармакологии кровообращения

Москва

Marina B. Vititnova – PhD, Cand. Sci. (Biology), Leading Researcher of Laboratory of Circulation Pharmacology

Moscow

vititnova_mb@academpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2832-4739КрыжановскийС. А.KryzhanovskiiS. A.

Крыжановский Сергей Александрович – д. м. н., зав. лабораторией фармакологии кровообращения  

Москва

Sergey A. Kryzhanovskii – PhD, Dr. Sci. (Med.), Head of Laboratory of Circulation Pharmacology

Moscow

kryzhanovskij_sa@academpharm.ruФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»РоссияFederal research center for innovator and emerging biomedical and pharmaceutical technologiesRussian Federation202630062026026772Copyright © Цорин И.Б., Мокров Г.В., Барчуков В.В., Вититнова М.Б., Крыжановский С.А., 20262026Цорин И.Б., Мокров Г.В., Барчуков В.В., Вититнова М.Б., Крыжановский С.А.Tsorin I.B., Mokrov G.V., Barchukov V.V., Vititnova M.B., Kryzhanovskii S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/533Введение

Введение. В ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» в результате скрининга в ряду производных алкоксифенилтриазаалканов было выявлено соединение АЛМ-802, которое в виде тригидрохлорида (АЛМ-802Т) обладает выраженной антиаритмической и противоишемической активностью. Однако рН водного раствора этой соли имеет достаточно низкое значение – 3,5, что не исключает наличия у инъекционных лекарственных форм соединения определённого местнораздражающего действия. В связи с этим были синтезированы сукцинат и цитрат соединения АЛМ-802 – АЛМ-802S и АЛМ-802С соответственно. рН водных растворов этих соединений существенно ближе к нейтральному (АЛМ-802S – 5,8 и АЛМ-802С – 5,55), что не предполагает наличия у них местнораздражающего действия.

Цель исследования

Цель исследования. Изучить в сравнительном аспекте острую токсичность при 24-часовом сроке наблюдения, антиаритмическую и противоишемическую активность соединений АЛМ 802Т, АЛМ 802S и АЛМ 802С.

Материалы и методы

Материалы и методы. Показатели токсичности определяли на белых беспородных мышах самцах, расчёт проводили по Финни. Антиаритмическую активность соединений (2 мг/кг) изучали на модели аконитиновых нарушений ритма сердца у белых крыс самцов. Противоишемическое действие веществ тестировали на модели острой субэндокардиальной ишемии, вызываемой неселективным β-адреномиметиком изопротеренолом (20 мкг/кг/мин в течение 5 мин). Об интенсивности ишемического повреждения судили по величине депрессии сегмента ST на ЭКГ (II стандартное отведение) через 5 минут от момента начала инфузии изопротеренола.

Результаты

Результаты. Анализ полученных данных показал, что LD50/24 изучаемых солей АЛМ-802 сопоставимы, они относятся к IV классу токсичности –малотоксичным соединениям. На моделях аконитиновых нарушений ритма сердца и субэндокардиальной ишемии они одинаково высокоэффективны.

Заключение

Заключение. Соединения АЛМ 802Т, АЛМ 802S и АЛМ 802С на изученных моделях не отличаются по эффективности.

Introduction

Introduction. As a screening result in a number of alkoxyphenyltriazoalkanes, the compound ALM-802, which in the form of its trihydrochloride has pronounced antiarrhythmic and antiischemic activity, was identified at the Federal State Budgetary Scientific Institution «Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical Technologies». However, the pH of the aqueous solution of this salt is quite low – 3.5, – which does not exclude the possibility of some local irritant activity in injectable dosage forms of the compound. Therefore, the succinate and citrate of compound ALM-802 – ALM-802S and ALM-802C, respectively, – were synthesized. The pH of the aqueous solutions of these compounds is significantly closer to neutral (ALM-802S – 5.8 and ALM-802C – 5.55), which does not suggest their local irritant activity, suggesting no local irritancy.

Objective

Objective. To study in a comparative aspect acute toxicity with a 24-hour observation period, antiarrhythmic and anti-ischemic activity of compounds ALM-802T, ALM-802S and ALM-802S.

Materials and methods

Materials and methods. The toxicity parameters were determined on white outbred male mice, the calculation was carried out according to Finney. The antiarrhythmic activity of the compounds (2 mg/kg) was studied on a model of aconitine cardiac arrhythmias in male white rats. The anti-ischemic effect of the substances was tested on a model of acute subendocardial ischemia caused by the nonselective beta-adrenomimetic isoproterenol (20 mg/kg/min for 5 minutes). The intensity of ischemic damage was judged by the magnitude of ST segment depression on the ECG (standard lead II) 5 minutes after the start of the isoproterenol infusion.

Results

Results. Analysis of the data obtained showed that the LD50/24 of the studied ALM-802 salts are comparable, they belong to the IV class of toxicity – low-toxic compounds. They are equally highly effective in models of aconitine heart rhythm disorders and subendocardial ischemia.

Conclusion

Conclusion. The ALM-802T, ALM-802S and ALM-802S compounds on the studied models do not differ in efficiency.

крысынарушения ритмасубэндокардиальная ишемииАЛМ-802ratsrhythm disturbancessubendocardial ischemiaALM-802Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации. Номер темы государственного задания FGFG-2025-0011.The work was carried out within the framework of theme FGFG-2025-0011, supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation.ReferencesКрыжановский С.А., Лихошерстов А.М., Цорин И.Б. и др. Скрининг кардиотропной активности в ряду α, ω-диарилметильных производных бис-(ω-аминоалкил)аминов. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2016;(2):10-13.[Kryzhanovskii SA, Likhosherstov AM, Tsorin IB, et al. Screening of the сompounds having cardiotropic activity among the α, ω-diarilmetil derivatives of bis-(ω-aminoalkyl)amines. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2016;(2):10-13. (In Russ.)].Барчуков В.В., Зинченко В.П., Цорин И.Б. и др. Особенности антиаритмического действия соединения АЛМ-802. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2023;(3):56-67.[Barchukov VV, Zinchenko VP, Tsorin IB, et al. Features of the compound ALM-802 antiarrhythmic action. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2023;(3):56-67. (In Russ.)]. doi: 10.37489/2587-7836- 2023-3-56-67.Барчуков В.В., Столярук В.Н., Цорин И.Б. и др. Исследование антиаритмической активности линейных алкоксифенилазаалканов на модели реперфузионных аритмий у крыс. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;(2):20-28.[Barchukov VV, Stolyaruk VN, Tsorin IB, et al. Study of the antiarrhythmic activity of linear alkoxyphenylazalkanes in the model of reperfusion arrythmias in rats. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2023;(2):20- 28. (In Russ.)]. doi: 10.37489/2587-7836-2023-2-20-28.Барчуков В.В., Цорин И.Б., Лихошерстов А.М. и др. Сравнительное изучение антиишемической активности триметазидина и соединения АЛМ-802 в условиях эндотелиальной дисфункции. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2019;(2):23-27.[Barchukov VV, Tsorin IB, Likhosherstov AM, et al. A comparative study of the anti-ischemic activity of trimetazidine and the compound ALM-802 under conditions of endothelial dysfunction. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2019;(2):23-27. (In Russ.)]. doi: 10.24411/2587-7836-2019-10042.Цорин И.Б., Барчуков В.В., Вититнова М.Б. и др. Кардиопротекторные эффекты соединения АЛМ-802 на моделях субэндокардиальной ишемии. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2021;(1):18-22.[Tsorin IB, Barchukov VV, Vititnova MB, et al. Cardioprotective effects of compound ALM-802 on subendocardial ischemia models. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2021;(1):18- 22. (In Russ.)]. doi: 10.37489/2587-7836-2021-1-18-22.Крыжановский С.А., Зинченко В.П. Цорин И.Б. и др. К механизму антиаритмического действия соединения АЛМ-802: роль рианодиновых рецепторов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2022;174(12):705-709.[Kryzhanovskii SA, Zinchenko VP, Tsorin IB, et al. To the mechanism of the antiarrhythmic action of compound ALM-802: the role of ryanodine receptors. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2022;174(12):705-709. (In Russ.)]. doi: 10.47056/0365-9615-2022-174-12-705-709.Yamamoto S, Matsui K, Sasabe M, Ohashi N. Effect of an orally active Na+/H+ exchange inhibitor, SMP-300, on experimental angina and myocardial infarction models in rats. J Cardiovasc Pharmacol. 2002;39(2):234-241. doi: 10.1097/00005344-200202000-00010.Yamamoto S, Matsui K, Sasabe M, Ohashi N. Effect of an orally active Na+/H+ exchange inhibitor, SMP-300, on experimental angina and myocardial infarction models in rats. J Cardiovasc Pharmacol. 2002;39(2):234-241. doi: 10.1097/00005344-200202000-00010.Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. // В кн: Токсикология новых промышленных веществ. Вып. 13. Л.: Медицина; 1973. С. 47-51.[Sidorov KK. On the classification of toxicity of poisons by parenteral routes of administration. In the book: Toxicology of new industrial substances. Issue 13. L.: Medicine. 1973; 47-51. (In Russ.)].

The authors declare that there are no conflicts of interest present.