Влияние соединения 1-({4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (ГГМ-27) на рост опухоли и продолжительность жизни мышей ВALB/c с аденокарциномой толстой кишки АКАТОЛ в сравнении с доксорубицином

Введение. Матриксные металлопротеиназы (ММП) относятся к семейству цинк-зависимых эндопептидаз, способных разрушать основные компоненты белков внеклеточного матрикса соединительной ткани, они также участвуют во многих патологических процессах в организме. ММП-2 активно экспрессируется в тканях рака лёгкого, ММП-2 и ММП-9 играют значительную роль в развитии колоректального рака.

Цель. Оценка действия соединения 1-({4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (ГГМ-27) на рост опухоли и продолжительность жизни мышей BALB/c на модели аденокарциномы толстой кишки АКАТОЛ.

Материалы и методы. Аденокарциному толстой кишки АКАТОЛ имплантировали самцам мышей линии BALB/c подкожно в область подмышечной впадины по 1×106 клеток. С 2-го по 15-й день развития опухоли ГГМ-27 вводили внутрибрюшинно (в/б) в дозах 1мг/кг и 10 мг/кг, в качестве препарата сравнения использовали доксорубицин, который вводили в дозе 5 мг/кг в/б на 2-й и 4-й день развития опухоли. Противоопухолевую активность ГГМ-27 определяли по торможению роста опухоли (ТРО) и увеличению продолжительности жизни (УПЖ).

Результаты. При 14-дневном в/б введении ГГМ-27 в дозе 1 мг/кг на 21-й день опыта ТРО составило 72,8 %, на 28-е сутки ТРО составило 71 %. При введении ГГМ-27 в/б в дозе 10 мг/кг на 21-й день опыта ТРО составило 63 %, на 28-е сутки – 56 %. УПЖ при курсовом введении ГГМ-27 в дозе 10 мг/кг составило 24 %. При двукратном введении доксорубицина в/б в дозе 5 мг/кг на 21-й день опыта ТРО составило 82 %, на 28-е сутки – 69 %, однако 2 животных из 12 в связи с токсичностью препарата погибли.

Выводы. Введение соединения 1-({4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты в дозе 1 мг/кг вызывало выраженное торможение роста опухоли. На 21-й день опыта при введении ГГМ-27 ТРО составило 73 %, на 28-е сутки ТРО – 71 %.

1. Cui N, Hu M, Khalil RA. Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017;147:1-73. doi: 10.1016/bs.pmbts.2017.02.005.

2. Cui W. The multifaceted roles of matrix metalloproteinases in lung cancer. Frontiers in Oncology. 2023;13. DOI: 10.3389/fonc.2023.1195426.

3. Mustafa S, Koran S, AlOmair L. Insights Into the Role of Matrix Metalloproteinases in Cancer and its Various Therapeutic Aspects: A Review. Front Mol Biosci. 2022 Sep 29;9:896099. doi: 10.3389/fmolb.2022.896099.

4. Han JC, Li XD, Du J, et al. Elevated matrix metalloproteinase-7 expression promotes metastasis in human lung carcinoma. World J Surg Oncol. 2015 Jan 14;13:5. doi: 10.1186/1477-7819-13-5.

5. Zhang L, Li N, Yan HC, et al. Expression of Novel CD44st and MMP2 in NSCLC Tissues and Their Clinical Significance. Oncol Res Treat. 2017;40(4):192-196. doi: 10.1159/000456669.

6. Ding M, Wang C, Hu J, et al. PLOD3 facilitated T cell activation in the colorectal tumor microenvironment and liver metastasis by the TNF-α/ NF-κB pathway. J Transl Med. 2024 Jan 6;22(1):30. doi: 10.1186/s12967-023-04809-w.

7. Baek JH, Yun HS, Kwon GT, et al. PLOD3 promotes lung metastasis via regulation of STAT3. Cell Death Dis. 2018 Nov 15;9(12):1138. doi: 10.1038/s41419-018-1186-5.

8. Григоркевич О. С., Коваленко Л. П., Мокров Г. В. и др. Антиметастатическая активность ингибитора матриксной металлопротеиназы 2-го типа, производного фенилсульфонил-L-пролина АЛ-828, на модели карциномы лёгкого Льюис у самцов мышей линии C57BL/6. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2025;(2):9-17.

9. Зуева Е.П., Козлов А.М., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей. Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р. У. Хабриева. М.: Медицина; 2005. С. 674-682.

10. Григоркевич О.С., Коваленко Л.П., Журиков Р.В. и др. Получение нового ингибитора матриксных металлопротеиназ 2-го и 9-го типов 1-({4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-(2S,4R)- 4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты и выявление его про тивоопухолевой активности на модели аденокарциномы молочной железы. Химико-фармацевтический журнал. 2025:59(2):10-19.

11. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К; 2012. С. 642-657.

12. Базиков ИА, Бейер ЭВ, Лукинов ВВ, Мальцев АН. Сравнительная оценка острой токсичности доксорубицина и его ниосомальной формы. Медицинский Вестник Северного Кавказа. 2015;10(3):403-406.