Взаимодействие гибридной молекулы ADK-1113 с σ₁-, NMDA- и AMPA-рецепторами: исследование методами докинга и молекулярной динамики

Актуальность. Болезнь Паркинсона имеет многофакторный патогенез, включающий глутаматную эксайтотоксичность, окислительный стресс, нейровоспаление и нарушения работы нейромедиаторных систем. В связи с этим перспективным направлением является разработка мультитаргетных соединений, способных взаимодействовать с несколькими патогенетически значимыми мишенями.

Цель. Оценка взаимодействия гибридной молекулы ADK-1113, созданной на основе структурных фрагментов фабомотизола и мемантина, с σ₁-, NMDA- и AMPA-рецепторами с использованием методов молекулярного моделирования.

Методы. Молекулярный докинг ADK-1113 проводили с использованием структур σ₁-, NMDA- и AMPA-рецепторов с последующим моделированием молекулярной динамики (МД) полученных комплексов. Стабильность связывания оценивали по сохранению лиганда в связывающем сайте, значениям среднеквадратичного отклонения атомных координат (root mean square deviation, RMSD), характеру нековалентных взаимодействий и свободной энергии связывания, рассчитанной методом MM/PBSA (Molecular Mechanics/Poisson–Boltzmann Surface Area; молекулярная механика/площадь поверхности Пуассона–Больцмана).

Результаты. ADK-1113 связывался со всеми исследованными рецепторами и сохранялся в их связывающих сайтах в ходе молекулярной динамики. Наиболее стабильный комплекс был выявлен с σ₁-рецептором, что согласовывалось с наиболее отрицательными значениями свободной энергии связывания по данным MM/PBSA. Комплекс с NMDA-рецептором занимал промежуточное положение, тогда как для AMPA-рецептора были получены наименее выгодные значения энергии связывания.

Заключение. Полученные данные указывают на потенциальную мультитаргетную активность ADK-1113 и его способность взаимодействовать с несколькими компонентами нейромедиаторных систем. Результаты моделирования in silico требуют дальнейшего экспериментального подтверждения.

1. Cavalli A, Bolognesi ML, Minarini A, et al. Multi-target-directed ligands to combat neurodegenerative diseases. J Med Chem. 2008 Feb 14;51(3):347-72. doi: 10.1021/jm7009364.

2. Morphy R, Rankovic Z. Designed multiple ligands. An emerging drug discovery paradigm. J Med Chem. 2005 Oct 20;48(21):6523-43. doi: 10.1021/jm058225d.

3. Terry AV Jr, Callahan PM, Hall B, Webster SJ. Alzheimer's disease and age-related memory decline (preclinical). Pharmacol Biochem Behav. 2011 Aug;99(2):190-210. doi: 10.1016/j.pbb.2011.02.002. EDN: OLIYYN

4. Grigoriev VV, Shevtsova EF, Aksinenko AY, et al. New Hybrid Structures Based on Memanthine and Edaravone Molecules. Dokl Biochem Biophys. 2023 Oct;512(1):284-287. doi: 10.1134/S1607672923700461. EDN: FDLNME

5. Капица И.Г., Кравцова О.Ю., Дворянинов Д.А. и др. Антипаркинсоническая активность нового адамантильного производного бензимидазола (АДК-1113) в эксперименте на мышах. Эксптальная и клиническая фармакология. 2024;87(3):3-8.

6. Dembitsky VM, Gloriozova TA, Poroikov VV. Pharmacological profile of natural and synthetic compounds with rigid adamantane-based scaffolds as potential agents for the treatment of neurodegenerative diseases. Biochem Biophys Res Commun. 2020 Sep 3;529(4):1225-1241. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.06.123. EDN: BNDYRA

7. Symmetrel (amantadine hydrochloride). Prescribing information [Internet]. U.S. Food and Drug Administration; 2009 [cited 2026 Apr 28]. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/016023s041,018101s016lbl.pdf.

8. Ладастен. Инструкция по медицинскому применению [интернет]. Web Archive [доступ от 28.04.2026]. Доступ по ссылке: https://web.archive.org/web/20120607050219/http://www.ladasten.ru.

9. Amantadine. International Drug Names [Internet]. Drugs.com [cited 2026 Apr 28]. Available from: https://www.drugs.com/international/amantadine.html.

10. Kornhuber J, Bormann J, Hübers M, et al. Effects of the 1-aminoadamantanes at the MK-801-binding site of the NMDA-receptor-gated ion channel: a human postmortem brain study. Eur J Pharmacol. 1991 Apr 25;206(4):297-300. doi: 10.1016/0922-4106(91)90113-v.

11. Патент РФ на изобретение №2694837/ 17.07.2019. Бюл. №20. Середенин С.Б., Яркова М.А., Алексеев К.В., и др. Фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорида и/или основания (Афобазола).

12. Seredenin SB, Antipova TA, Voronin MV, et al. Interaction of afobazole with sigma1-receptors. Bull Exp Biol Med. 2009 Jul;148(1):42-4. doi: 10.1007/s10517-009-0624-x. EDN: MWZCWV

13. Сюняков Т.С., Незнамов Г.Г. Оценка терапевтической эффективности и безопасности селективного анксиолитика афобазола при генерализованном тревожном расстройстве и расстройствах адаптации: результаты многоцентрового рандомизированного сравнительного с диазепамом исследования. Терапевтический архив. 2016;88(8):73-86.

14. Johnston RC, Yao K, Kaplan Z, et al. Epik: pKa and Protonation State Prediction through Machine Learning. J Chem Theory Comput. 2023 Apr 25;19(8):2380-2388. doi: 10.1021/acs.jctc.3c00044. EDN: LRDXVF

15. Schrödinger Release 2025-2: LigPrep. Schrödinger, LLC, New York, NY; 2025.

16. Lu C, Wu C, Ghoreishi D, et al. OPLS4: Improving Force Field Accuracy on Challenging Regimes of Chemical Space. J Chem Theory Comput. 2021 Jul 13;17(7):4291-4300. doi: 10.1021/acs.jctc.1c00302. EDN: ROXRCC

17. Case DA, Aktulga HM, Belfon K, et al. AmberTools. J Chem Inf Model. 2023 Oct 23;63(20):6183-6191. doi: 10.1021/acs.jcim.3c01153. EDN: ZFMYXL

18. Michaud-Agrawal N, Denning EJ, Woolf TB, Beckstein O. MDAnalysis: a toolkit for the analysis of molecular dynamics simulations. J Comput Chem. 2011 Jul 30;32(10):2319-27. doi: 10.1002/jcc.21787.

19. Valdés-Tresanco MS, Valdés-Tresanco ME, Valiente PA, Moreno E. gmx_MMPBSA: A New Tool to Perform End-State Free Energy Calculations with GROMACS. J Chem Theory Comput. 2021 Oct 12;17(10):6281-6291. doi: 10.1021/acs.jctc.1c00645. EDN: ROBNIM

20. Scheurer M, Rodenkirch P, Siggel M, et al. PyContact: Rapid, Customizable, and Visual Analysis of Noncovalent Interactions in MD Simulations. Biophys J. 2018 Feb 6;114(3):577-583. doi: 10.1016/j.bpj.2017.12.003. EDN: VERSUE

21. Lee IT, Chen S, Schetz JA. An unambiguous assay for the cloned human sigma1 receptor reveals high affinity interactions with dopamine D4 receptor selective compounds and a distinct structure-affinity relationship for butyrophenones. Eur J Pharmacol. 2008 Jan 14;578(2-3):123-36. doi: 10.1016/j.ejphar.2007.09.020.