Дюжева Мария Александровна – ведущий инженер лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии
Москва
Mariia A. Diuzheva – Lead Engineer at the Fine Organic Synthesis Laboratory at the Drug Chemistry Department
Moscow
Маликин Даниил Олегович – м. н. с. лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии
Москва
Daniel O. Malikin – Junior Researcher at the Fine Organic Synthesis Laboratory at the Drug Chemistry Department
Moscow
Максименко Анна Сергеевна – к. х. н., с. н. с. лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии лекарственных средств
Москва
Anna S. Maksimenko – PhD, Cand. Sci. (Chemical), Senior Researcher of the Fine Organic Synthesis Laboratory at the Drug Chemistry Department
Moscow
Капица Инга Геннадиевна – к. б. н., в. н. с. лаборатории фармакологии психических заболеваний отдела нейропсихофармакологии
Москва
Inga G. Kapitsa – PhD, Cand. Sci. (Biology), Leading Researcher of the Laboratory of Pharmacology of Mental Disorders, Department of Neuropsychopharmacology
Moscow
Мокров Григорий Владимирович – д. х. н., гл. н. с., руководитель отдела химии лекарственных средств
Москва
Grigory V. Mokrov – PhD, Dr. Sci. (Chemical), Chief Researcher, Head of Medicinal Chemistry Department
Moscow
Дорофеев Владимир Львович – д. фарм. н., профессор, и. о. генерального директора
Москва
Vladimir L. Dorofeev – PhD, Dr. Sci. (Pharm), Professor, Acting General Director
Moscow
Актуальность. Болезнь Паркинсона имеет многофакторный патогенез, включающий глутаматную эксайтотоксичность, окислительный стресс, нейровоспаление и нарушения работы нейромедиаторных систем. В связи с этим перспективным направлением является разработка мультитаргетных соединений, способных взаимодействовать с несколькими патогенетически значимыми мишенями.
Цель. Оценка взаимодействия гибридной молекулы ADK-1113, созданной на основе структурных фрагментов фабомотизола и мемантина, с σ₁-, NMDA- и AMPA-рецепторами с использованием методов молекулярного моделирования.
Методы. Молекулярный докинг ADK-1113 проводили с использованием структур σ₁-, NMDA- и AMPA-рецепторов с последующим моделированием молекулярной динамики (МД) полученных комплексов. Стабильность связывания оценивали по сохранению лиганда в связывающем сайте, значениям среднеквадратичного отклонения атомных координат (root mean square deviation, RMSD), характеру нековалентных взаимодействий и свободной энергии связывания, рассчитанной методом MM/PBSA (Molecular Mechanics/Poisson–Boltzmann Surface Area; молекулярная механика/площадь поверхности Пуассона–Больцмана).
Результаты. ADK-1113 связывался со всеми исследованными рецепторами и сохранялся в их связывающих сайтах в ходе молекулярной динамики. Наиболее стабильный комплекс был выявлен с σ₁-рецептором, что согласовывалось с наиболее отрицательными значениями свободной энергии связывания по данным MM/PBSA. Комплекс с NMDA-рецептором занимал промежуточное положение, тогда как для AMPA-рецептора были получены наименее выгодные значения энергии связывания.
Заключение. Полученные данные указывают на потенциальную мультитаргетную активность ADK-1113 и его способность взаимодействовать с несколькими компонентами нейромедиаторных систем. Результаты моделирования in silico требуют дальнейшего экспериментального подтверждения.
Background. Parkinson’s disease has a multifactorial pathogenesis involving glutamate excitotoxicity, oxidative stress, neuroinflammation, and dysregulation of neurotransmitter systems. Therefore, the development of multitarget compounds capable of interacting with several pathogenetically relevant targets is a promising research direction.
Objective. Evaluation of the interaction of the hybrid molecule ADK-1113, designed on the basis of structural fragments of fabomotizole and memantine, with σ₁, NMDA, and AMPA receptors using molecular modeling methods.
Methods. Molecular docking of ADK-1113 was performed using the structures of σ₁-, NMDA-, and AMPA-receptors, followed by molecular dynamics (MD) simulations of the resulting complexes. Binding stability was assessed based on ligand retention within the binding site, root mean square deviation (RMSD) values, the pattern of noncovalent interactions, and binding free energy calculated using the MM/PBSA method (Molecular Mechanics/Poisson–Boltzmann Surface Area).
Results. ADK-1113 bound to all studied receptors and remained within their binding sites during molecular dynamics simulations. The most stable complex was observed for the σ₁-receptor, which was consistent with the most negative binding free energy values obtained by MM/PBSA. The complex with the NMDA-receptor showed intermediate stability, whereas the least favorable binding energy values were obtained for the AMPA-receptor.
Conclusion. The obtained data indicate the potential multitarget activity of ADK-1113 and its ability to interact with several components of neurotransmitter systems. The results of in silico modeling require further experimental confirmation.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.