Preview

Фармакокинетика и Фармакодинамика

Расширенный поиск
№ 1 (2005): Клиническая фармакокинетика

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

2-14 46
Аннотация
Оценка биоэквивалентности («фармакокинетической эквивалентности») лекарственных средств является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных лекарственных средств. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований. Настоящие методические указания разработаны в соответствии со ст. 21 Конституции Российской Федерации, Федеральным законом «О лекарственных средствах» от 22.06.1998 №86-ФЗ, Федеральным законом «О техническом регулировании» от 27.12.02 №184-ФЗ, Правилами клинической практики в Российской Федерации (утверждены приказом Минздрава России от 19.06.2003 №266), Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (редакция, одобренная 52 сессией Генеральной ассамблеи в Эдинбурге, Шотландия, 2000). В настоящей редакции методических указаний уточнены формы лекарственных средств, для которых проводятся исследования биоэквивалентности, методики исследования биоэквивалентности и принципы анализа фармакокинетических данных при многократном введении лекарственных средств, процедура статистической оценки результатов исследования биоэквивалентности и т.д.
15-17 43
Аннотация
Долгое время клинические исследования лекарственных средств I и II фазы у женщин не проводились, что было связано с опасениями негативного воздействия на возможную беременность и плод. Это привело к тому, что половые различия в фармакокинетике многих лекарственных средств (ЛС) стали изучаться только в последние 10 лет. Выяснилось, что особенно выражены половые различия в процессе биотрансформации ЛС. Результаты множества исследований говорят о том, что интенсивность метаболизма ЛС-субстратов изофермента цитохрома Р-450 3А4 (CYP3A4) выше у женщин, чем у мужчин. Следствием этого является более высокий метаболический клиренс данных ЛС у женщин по сравнению с мужчинами. Долгое время считалось, что эти различия обусловлены различной активностью CYP3A4 у женщин и мужчин. Так активность CYP3A4 у женщин, в среднем, на 40% выше, чем у мужчин. Повышенную активность CYP3A4 у женщин объясняли индуцирующей способностью эстрогенов и прогестерона, которые, как полагают, стимулируют экспрессию гена этого изофермента. Однако экспериментальных работ, подтверждающих это предположение, недостаточно.

ПОПУЛЯЦИОННАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

18-22 39
Аннотация

Химиотерапия злокачественных новообразований является в настоящее время одним из наиболее важных методов лечения. При системных заболеваниях, таких как лейкозы и лимфомы, она, по существу, оказывается единственным способом лечения онкологических больных. Однако противоопухолевые препараты отличаются низким терапевтическим индексом, и поэтому риск тяжелой токсичности, вплоть до необратимой с летальным исходом, очень высок. Одним из наиболее эффективных и широко применяемых препаратов для лечения больных с этими локализациями является метотрексат. Высокоэффективным метотрексат является и при применении его в высоких дозах (до 20 г на пациента) при лечении остеосарком. Введение высоких доз метотрексата стало возможным с открытием его «антидота» лейковорина, который быстро замещает метотрексат из клеток, предотвращая необратимую токсичность, приводящую к летальному исходу. Метотрексат является первым препаратом, применяемым в химиотерапии, для которого были разработаны схемы терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). Обычная рутинная процедура ТЛМ метотрексата предполагает определение его концентрации в крови пациента через 8-12 или даже 48 ч после начала инфузии с целью определения величины дозы лейковорина для последующего введения, если наблюдаемые концентрации метотрексата превосходят эмпирически установленные критические значения. В ходе анализа данных ТЛМ метотрексата при лечении лейкозов и лимфом у 500 детей нами было обнаружено, что примерно у 10% пациентов через 48 ч после начала инфузии уровни метотрексата в сыворотке крови оказались чрезвычайно высокими, лежащими в так называемом «токсическом» диапазоне. На основании этого можно сделать вывод, что лечение «средними» дозами без контроля ТЛМ представляет собой высокую опасность, вплоть до летального исхода, и необходимы новые подходы в лечении онкологических больных, целью которых является оптимизация схем и режимов дозирования для каждого больного. К сожалению, в настоящее время задачи клинического мониторинга метотрексата по-прежнему ограничиваются вопросами безопасности проводимой терапии и выявлением пациентов с высоким риском токсичности. Тем не менее, в ходе различных исследований была замечена зависимость результатов лечения от создаваемых в крови концентраций метотрексата, хотя точный характер такой зависимости и не был установлен. Кроме того, концентрации метотрексата, измеряемые в ходе ТЛМ через 8-48 часов после начала инфузии, содержат недостаточно информации для идентификации индивидуальных значений фармакокинетических параметров и оптимизации химиотерапии. Таким образом, несмотря на более чем 30-летний опыт применения метотрексата в клинической практике, многие вопросы его фармакокинетики и фармакодинамики еще нуждаются в дополнительном изучении.

23-28 45
Аннотация

Глюкуронирование – реакция второй фазы биотрансформации эндогенных соединений, ксенобиотиков и лекарств, ведущая к повышению их гидрофильности и ускорению экскреции с мочой и желчью. Процесс глюкуронирования катализируется надсемейством ферментов уридиндифосфат(УДФ)-глюкуронозилтрансфераз (Uridine diphosphat(UDP) Glucuronosyl-transferases, UDPGTs; E.C.2.4.1.17), включающим 2 семейства (UGT1 и UGT2) и более 20 изоферментов. UDPGT имеют различную, но часто перекрывающуюся субстратную селективность. Генные дефекты UDPGT характеризуются возникновением непрямой гипербилирубинемии (синдром Жильберта, синдром Криглера–Найяра I и II типа). В настоящее время в надсемействе UDPGT интенсивно ведется поиск генетически контролируемых вариант активности, поскольку очевидно, что полиморфизм UDPGT должен учитываться в целях рационализации фармакотерапии. В предыдущих исследованиях выявлено, что основной путь метаболизма мексидола в организме человека – конъюгация с глюкуроновой кислотой. У отдельных пациентов был зарегистрированы неодинаковые показатели экскреции препарата и его конъюгированного метаболита, что обусловило постановку задачи поиска генетических основ различий. В экспериментах на инбредных мышах обнаружены выраженные межлинейные различия в глюкуроноконъюгации мексидола. Полученные данные позволяют применить мексидол в качестве препарата, типирующего особенности этого процесса у человека. Целью настоящей работы явилось фармакопопуляционное исследование реакций глюкуронирования у добровольцев русской и казахской национальности.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ

29-33 38
Аннотация

Появление возможности измерять концентрацию препаратов в крови позволило по-новому подойти к решению вопросов лекарственного лечения больных эпилепсией отдельными противоэпилептическими препаратами (ПЭП), вскрыть некоторые причины отсутствия их терапевтической эффективности и проявления побочного действия. В результате широкого внедрения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) ПЭП в клиническую практику возникла концепция «терапевтического коридора» антиконвульсантов, хотя со временем практика показала, что только выявление индивидуального терапевтического коридора (диапазона) концентраций для каждого пациента во многих случаях дает преимущества по сравнению с эмпирическим подбором режима дозирования. Различные исследования демонстрировали, что даже поддержание уровня препарата в плазме крови в среднем терапевтическом коридоре, принятом для данного ПЭП, во многих конкретных случаях не является залогом успеха терапии, необходим подбор индивидуальных терапевтических диапазонов для каждого конкретного пациента. 

На примере применения карбамазепина (финлепсин, финлепсин-ретард, фирма ASTA Medica, Германия) приведено описание двух клинических случаев успешного применения его терапевтического лекарственного мониторинга в практике.

34-37 45
Аннотация
Предложен ВЭЖХ метод определения вальпроевой кислоты в биологических жидкостях, реализованный на стандартном хроматографическом оборудовании. Разработана твердофазная микроэкстракция вальпроевой кислоты из сыворотки, слюны и спинномозговой жидкости на картриджах с 50 мг LiChroprep RP718. В качестве внутреннего стандарта предложена β7липоевая кислота. Дериватизация производилась с помощью фенацил бромида в присутствии триэтиламина при 80 ± 2°С в течение 30740 мин. Хроматографическое разделение фенацильных производных реализовано на коротких колонках (50 × 4 мм) с Диасфер С16 5 μ. УФ детекция при 254 нм. Элюент: ацетонитрил – вода (70:30, v/v) + 1% изопропанола. Времена удерживания фенацильных производных липоевой и вальпроевой кислот составили 1,96 и 3,13 мин, соответственно. Степень выхода вальпроевой кислоты (экстракция + дериватизация) не менее 96%. Коэффициент вариации для стандартной дозы липоевой кислоты составил 6,7 %, для вальпроевой – 5,2%. Чувствительность (предел детекции) составила около 10 нг для фенацилвальпроевой и около 15 нг – для фенациллипоевой кислот при соотношении сигнал/шум > 3. Метод пригоден для рутинного клинического мониторинга вальпроевой кислоты.
38-48 42
Аннотация
Для того, чтобы учесть фармакокинетическую вариабельность поведения бусульфана и повысить безопасность проводимой терапии, в детском отделении трансплантации костного мозга был разработан специальный протокол процедуры терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). Этот протокол представляет собой получение пациентом тестовой дозы бусульфана, прогноз концентраций препарата в крови пациента в течение суток, индивидуализация режима дозирования на основе байесовского подхода. 29 детям была проведена операция по пересадки костного мозга после получения бусульфана. Индивидуальные значения фармакокинетических (ФК) параметров были оценены после получения пациентом тестовой дозы препарата (0,5 мг/кг) и использовались для индивидуализации режима дозирования в течение последующего 47дневного курса терапии. Дозы препарата рассчитывались с тем, чтобы достигалась желаемая терапевтическая цель, установленная как среднее значение площади под ФК кривой (AUC) за 6 часов в пределах 476 мг⋅ч/мл. Измерения концентрации бусульфана в крови проводились хроматографически. Для анализа ФК данных применялся пакет прикладных программ USC*PACK. Была оценена точность прогноза значений AUC на основе тестовой дозы. Проявления токсичности, рецидивы, выживаемость, частота и сроки возникновения веноооклюзивной болезни (ВОБ) оценивались и сравнивались с контрольной группой: пациенты изучаемой группы (группа А) сопоставлялись по определенным критериям с пациентами, получавшими стандартные дозы бусульфана (группа Б). Дозы бусульфана в группе А были снижены по сравнению со стандартными в 69% случаев. Ожидаемые значения AUC значимо коррелировали с наблюдаемыми значениями, и точность прогноза на основе тестовой дозы была оценена как 101,9±17,9%. Частота ВОБ в группе А была 3,4% по сравнению с 24,1% в группе Б, частота появления стоматитов была практически одинаковой. Приживление трансплантата было успешным у всех пациентов группы А. Частота полного приживления в течение 3 месяцев после пересадки была выше в группе А (p=0,012). Выживаемость в течение длительного периода наблюдения не отличалась в сравниваемых группах, в отличие от 907дневной выживаемости. Статистическое сравнение периодов времени (анализ выживаемости) без развития тромботических осложнений продемонстрировало преимущества в группе А (p=0,026). ФК мониторинг и индивидуализация режимов дозирования бусульфана позволили улучшить клинические результаты и снизить смертность у детей в ранний послеоперационный период.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

49-63 41
Аннотация
По мере углубления знаний о потенциальных возбудителях грибковых инфекций будет возрастать зависимость успеха терапии от правильного выбора противогрибкового средства. Исследование чувствительности различных грибов к противогрибковым средствам in vitro по таким параметрам, как минимальные ингибирующие концентрации (МИК) и минимальные фунгицидные концентрации (МФК), характеризуются значительным разбросом межлабораторных результатов. Спектры активности пероральных противогрибковых средств существенно отличаются как in vitro, так и в клинических ситуациях. Это относится не только к различным классам грибов, таким как дерматофиты и дрожжевые грибы, но и к отдельным видам грибов и даже к отдельным штаммам одного и того же вида. Более того, фунгицидный эффект in vitro далеко не всегда коррелирует с фунгицидным эффектом in vivo. К сожалению, пока еще не существуют надежные и простые методы определения чувствительности in vitro, которые позволяли бы уверенно прогнозировать эффективность того или иного противогрибкового средства in vivo. Учитывая явно увеличивающееся разнообразие видов грибов, вызывающих поверхностные микозы, наиболее рациональным подходом представляется применение противогрибкового средства широкого спектра действия до того момента, пока не будет точно установлена этиология грибковой инфекции у конкретного больного. Помимо спектра действия, большую роль в эффективности противогрибкового средства in vivo играет его фармакокинетика. Для успешного лечения кожных грибковых инфекций способность проникновения противогрибкового средства в роговой слой кожи и/или в ногтевую пластинку является ключевым фактором, создающим необходимые условия воздействия на возбудителя – длительность воздействия и концентрацию, необходимые для подавления возбудителя. Таким образом, при выборе противогрибкового средства необходимо учитывать 2 фактора: спектр активности in vitro и in vivo; особенности фармакокинетики.


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2587-7836 (Print)
ISSN 2686-8830 (Online)