Половые различия в биотрансформации лекарственных средств: значение для проведения клинических исследований лекарственных средств
Аннотация
Долгое время клинические исследования лекарственных средств I и II фазы у женщин не проводились, что было связано с опасениями негативного воздействия на возможную беременность и плод. Это привело к тому, что половые различия в фармакокинетике многих лекарственных средств (ЛС) стали изучаться только в последние 10 лет. Выяснилось, что особенно выражены половые различия в процессе биотрансформации ЛС. Результаты множества исследований говорят о том, что интенсивность метаболизма ЛС-субстратов изофермента цитохрома Р-450 3А4 (CYP3A4) выше у женщин, чем у мужчин. Следствием этого является более высокий метаболический клиренс данных ЛС у женщин по сравнению с мужчинами. Долгое время считалось, что эти различия обусловлены различной активностью CYP3A4 у женщин и мужчин. Так активность CYP3A4 у женщин, в среднем, на 40% выше, чем у мужчин. Повышенную активность CYP3A4 у женщин объясняли индуцирующей способностью эстрогенов и прогестерона, которые, как полагают, стимулируют экспрессию гена этого изофермента. Однако экспериментальных работ, подтверждающих это предположение, недостаточно.
Об авторах
Д. А. Сычёв
Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова, Институт клинической фармакологии НЦ «ЭСМП» МЗ РФ
Россия
Россия
Г. В. Раменская
Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова, Институт клинической фармакологии НЦ «ЭСМП» МЗ РФ
Россия
Россия
В. Г. Кукес
Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова, Институт клинической фармакологии НЦ «ЭСМП» МЗ РФ
Россия
Россия
Список литературы
1. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты- М.: Реафарм, 2004. с. 18-27, с. 40-47.
2. Фисенко В.П. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств: значение пола добровольцев и пациентов. Ведомости НЦ ЭГКЛС. 2001; 3 (7): 34-35.
3. Christians U, Bleck JS, Lampen A, Bader A, Thiesemann C, Kliem V, et al. Are cytochrome P450 3A enzymes in the small intestine responsible for different cyclosporine metabolite patterns in stable male and female renal allograft recipients after co-administration of diltiazem? Transplant Proc 1996;28:2159-61.
4. Cummins L. Sex-related differences in the clearance of cytochrome P450 3A4 substrates may be caused by P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther 2002; 75: 56-67.
5. George J, Byth K, Farrell GC. Age but not gender selectively affects expression of individual cytochrome P450 proteins in human liver. Biochem Pharmacol 1995;50:727-30.
6. Gorski JC, Vannaprasaht S, Hamman MA, Ambrosius WT, Bruce MA, Haehner7Daniels B, Hall SD. The effect of age, sex, and rifampin administration on intestinal and hepatic cytochrome P450 3A activity. Clin Pharmacol Ther. 2003 Sep;74(3):275-87.
7. Gupta SK, Atkinson L, Tu T, Longstreth JA. Age and gender related changes in stereoselective pharmacokinetics and pharmacodynamics of verapamil and norverapamil. Br J Clin Pharmacol 1995;40:325-31.
8. Harris RZ, Benet LZ, Schwartz JB. Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Drugs 1995;50:222-39.
9. Hunt CM, Westerkam WR, Stave GM. Effect of age and gender on the activity of human hepatic CYP3A. Biochem Pharmacol 1992;44:275-83.
10. Kashuba AD, Bertino JS Jr, Rocci ML Jr, Kulawy RW, Beck DJ, Nafziger AN. Quantification of 3-month intraindividual variability and the influence of sex and menstrual cycle phase on CYP3A activity as measured by phenotyping with intravenous midazolam. Clin Pharmacol Ther 1998;64:269-77.
11. Kharasch ED, Russell M, Garton K, Lentz G, Bowdle TA, Cox K. Assessment of cytochrome P450 3A4 activity during the menstrual cycle using alfentanil as a noninvasive probe. Anesthesiology 1997;87:26-35.
12. Kinirons MT, O’Shea D, Kim RB, Groopman JD, Thummel KE, Wood AJ, et al. Failure of erythromycin breath test to correlate with midazolam clearance as a probe of cytochrome P4503A. Clin Pharmacol Ther 1999;66:224-31.
13. Krecic7Shepard ME, Barnas CR, Slimko J, Jones MP, Schwartz JB. Gender-specific effects on verapamil pharmacokinetics and pharmacodynamics in humans. J Clin Pharmacol 2000;40:219-30.
14. Lown KS, Thummel KE, Benedict PE, Shen DD, Turgeon DK, Berent S, et al. The erythromycin breath test predicts the clearance of midazolam. Clin Pharmacol Ther 1995;57:16-24.
15. Meibohm B, Beierle I, Derendorf H. How important are gender differences in pharmacokinetics? Clin Pharmacokinet. 2002;41(5):329-42.
16. Rathore S. S., Wang Y., Krumholz H. M. Sex-Based Differences in the Effect of Digoxin for the Treatment of Heart Failure. N Engl J Med 2002; 347:1403-1411, Oct 31, 2002.
17. Rademaker M. Do women have more adverse drug reactions? Am J Clin Dermatol. 2001;2(6):349-51.
18. Schmucker DL, Woodhouse KW, Wang RK, Wynne H, James OF, McManus M, et al. Effects of age and gender on in vitro properties of human liver microsomal monooxygenases. Clin Pharmacol Ther 1990;48:365-74.
19. Schuetz EG, Furuya KN, Schuetz JD. Interindividual variation in expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:1011-8.
20. Schwartz JB, Capili H, Wainer IW. Verapamil stereoisomers during racemic verapamil administration: effects of aging and comparisons to administration of individual stereoisomers. Clin Pharmacol Ther 1994;56:368-76.
21. Shimada T, Yamazaki H, Mimura M, Inui Y, Guengerich FP. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians. J Pharmacol Exp Ther 1994;270:414-23.
22. Tanaka E. Gender-related differences in pharmacokinetics and their clinical significance. J Clin Pharm Ther. 1999 Oct;24(5):339-46.
23. Watkins PB, Turgeon DK, Saenger P, Lown KS, Kolars JC, Hamilton T, et al. Comparison of urinary 6-beta-cortisol and the erythromycin breath test as measures of hepatic P450IIIA (CYP3A) activity. Clin Pharmacol Ther 1992;52:265-73.
Рецензия
Для цитирования:
Сычёв Д.А., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Половые различия в биотрансформации лекарственных средств: значение для проведения клинических исследований лекарственных средств. Клиническая фармакокинетика. 2005;(1):15-17.
Просмотров: 297
Послать статью по эл. почте 