Preview

Фармакокинетика и Фармакодинамика

Расширенный поиск

Популяционное моделирование фармакокинетики высоких доз метотрексата у пациентов с остеосаркомой

Полный текст:

Аннотация

Химиотерапия злокачественных новообразований является в настоящее время одним из наиболее важных методов лечения. При системных заболеваниях, таких как лейкозы и лимфомы, она, по существу, оказывается единственным способом лечения онкологических больных. Однако противоопухолевые препараты отличаются низким терапевтическим индексом, и поэтому риск тяжелой токсичности, вплоть до необратимой с летальным исходом, очень высок. Одним из наиболее эффективных и широко применяемых препаратов для лечения больных с этими локализациями является метотрексат. Высокоэффективным метотрексат является и при применении его в высоких дозах (до 20 г на пациента) при лечении остеосарком. Введение высоких доз метотрексата стало возможным с открытием его «антидота» лейковорина, который быстро замещает метотрексат из клеток, предотвращая необратимую токсичность, приводящую к летальному исходу. Метотрексат является первым препаратом, применяемым в химиотерапии, для которого были разработаны схемы терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). Обычная рутинная процедура ТЛМ метотрексата предполагает определение его концентрации в крови пациента через 8-12 или даже 48 ч после начала инфузии с целью определения величины дозы лейковорина для последующего введения, если наблюдаемые концентрации метотрексата превосходят эмпирически установленные критические значения. В ходе анализа данных ТЛМ метотрексата при лечении лейкозов и лимфом у 500 детей нами было обнаружено, что примерно у 10% пациентов через 48 ч после начала инфузии уровни метотрексата в сыворотке крови оказались чрезвычайно высокими, лежащими в так называемом «токсическом» диапазоне. На основании этого можно сделать вывод, что лечение «средними» дозами без контроля ТЛМ представляет собой высокую опасность, вплоть до летального исхода, и необходимы новые подходы в лечении онкологических больных, целью которых является оптимизация схем и режимов дозирования для каждого больного. К сожалению, в настоящее время задачи клинического мониторинга метотрексата по-прежнему ограничиваются вопросами безопасности проводимой терапии и выявлением пациентов с высоким риском токсичности. Тем не менее, в ходе различных исследований была замечена зависимость результатов лечения от создаваемых в крови концентраций метотрексата, хотя точный характер такой зависимости и не был установлен. Кроме того, концентрации метотрексата, измеряемые в ходе ТЛМ через 8-48 часов после начала инфузии, содержат недостаточно информации для идентификации индивидуальных значений фармакокинетических параметров и оптимизации химиотерапии. Таким образом, несмотря на более чем 30-летний опыт применения метотрексата в клинической практике, многие вопросы его фармакокинетики и фармакодинамики еще нуждаются в дополнительном изучении.

Об авторах

А. С. Сингин
Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Россия


И. Б. Бондарева
НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, Москва
Россия


Список литературы

1. Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б. «Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение» // Из-во РАМН, Москва, 2003.

2. Сингин А.С. «Популяционная фармакокинетика препарата метотрексат. Клинический мониторинг при лечении острого лимфобластного лейкоза и лимфом у детей» //Клиническая фармакокинетика 1: 40-42, 2004.

3. Bondareva I., Singin A. « Population Pharmacokinetic (PK) Modeling and Therapeutic Drug Monitoring (TDM) of High-dose (HD) Methotrexate (MTX) for Osteosarcoma» // World Conference on Antiinfectives, Nurnberg, September 9-11, 2004.

4. Boschoff KB., Dedrick RL., Zaharko DS. аnd Longstreth JA. «Methotrexate Pharmacokinetics» // J Pharm Sci 60(8): 1128-1133, 1971.

5. Breithaupt H., Kuenzlen E. «High-Dose Methotrexate for Osteosarcoma: Toxicity and Clinical Results»// Oncology 40: 85-89, 1983.

6. Breithaupt H., Kuenzlen E. «Pharmacokinetics of Methotrexate and 7-Hydroxymethotrexate Following Infusions of High-Dose Methotrexate» // Cancer Treatment Reports 66(9): 1733- 1740, 1982.

7. Crom WR., Evans WE. «Mеthotrexate» // In Evans W.E., Schentag J.J., Jusko WJL (eds): Applied Pharmacokinetics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring, Applied Therapeutics, Vancouver, 1992, chapter 29.

8. Evans WE., Pratt CB., Taylor RH., et al «Pharmacokinetic Monitoring of High-Dose Methotrexate» // Cancer Chemother Pharmacol 3: 161-166, 1979.

9. Huffman DH., Wan SH, Azarnoff DL. «Pharmacokinetics of Methotrexate» // Clinical Pharmacology and Therapeutics 14(4): 572-579, 1973.

10. Isacoff WH., Morrison PF., Aroesty J., et al «Pharmacokinetics of High-Dose Methotrexate with Citrovorum Factor Rescue» // Cancer Treatment Reports 61(9): 1665- 1674, 1977.

11. Jelliffe RW, Schumitzky A, Van Guilder M, Jiang F. User Manual for Version 10.7 of USC*PACK Collection of PC Programs. Laboratory of Applied Pharmacokinetics, University of Southern California, School of Medicine, Los Angeles, 1996.

12. Lutz RJ., Dedrick RL., Straw JA., et al «The Kinetics of Methotrexate Distribution in Spontaneous Canine Lymphosarcoma» // J Pharmacokin Biopharm 3(2): 77-97, 1975.

13. Pratt CB., Roberts D., Shanks E., Warmath EL. «Response, Toxicity, and Pharmacokinetics of High-Dose Methotrexate (NSC-740) with Citrovorum Factor (NSC-3590) Rescue for Children with Osteosarcoma and Other Malignant Tumors» // Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, 6(1): 13-18, 1975.

14. Reich SD., Bachur NR., Goebel RH., Berman M. «A Pharmacokinetic Model for High-Dose Methotrexate Infusions in Man» // J Pharmacokin Biopharm 5(5): 421-433, 1977.

15. Shen DD., Azarnoff DL. «Clinical Pharmacokinetics of Methotrexate»// Clinical Pharmacokinetics 3: 1-13, 1978.

16. Stoller RG., Hande KR., Jacobs SA., et al «Use of Plasma Pharmacokinetucs to Predict and Prevent Methotrexate Toxicity» // The New England Journal of Medicine 297: 630-634, 1977.

17. Stoller RG., Jacobs SA., Drake JC., et al «Pharmacokinetics of High-Dose Methotrexate (NSC-740)»// Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, 6(1): 19-24, 1975.

18. Strother DR., Glynn-Barnhart A., Kovnar E., et al «Variability in the Disposition of Intraventricular Methotrexate: A Proposal for Rational Dosing» // Journal of Clinical Oncology 7(11): 1741-1747, 1989.

19. Zaharko DS., Dedrick RL., Bischoff KB., et al «Methotrexate Tissue Distribution: Prediction by Mathematical Model» // Journal of the National Cancer Institute 46(4): 775-784, 1971.


Для цитирования:


Сингин А.С., Бондарева И.Б. Популяционное моделирование фармакокинетики высоких доз метотрексата у пациентов с остеосаркомой. Клиническая фармакокинетика . 2005;(1):18-22.

Просмотров: 50


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2587-7836 (Print)
ISSN 2686-8830 (Online)