Применение тестовой дозы и последующей индивидуализации дозирования бусульфана на основе байесовского подхода для улучшения клинических результатов трансплантации костного мозга у детей

Для того, чтобы учесть фармакокинетическую вариабельность поведения бусульфана и повысить безопасность проводимой терапии, в детском отделении трансплантации костного мозга был разработан специальный протокол процедуры терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). Этот протокол представляет собой получение пациентом тестовой дозы бусульфана, прогноз концентраций препарата в крови пациента в течение суток, индивидуализация режима дозирования на основе байесовского подхода. 29 детям была проведена операция по пересадки костного мозга после получения бусульфана. Индивидуальные значения фармакокинетических (ФК) параметров были оценены после получения пациентом тестовой дозы препарата (0,5 мг/кг) и использовались для индивидуализации режима дозирования в течение последующего 47дневного курса терапии. Дозы препарата рассчитывались с тем, чтобы достигалась желаемая терапевтическая цель, установленная как среднее значение площади под ФК кривой (AUC) за 6 часов в пределах 476 мг⋅ч/мл. Измерения концентрации бусульфана в крови проводились хроматографически. Для анализа ФК данных применялся пакет прикладных программ USC*PACK. Была оценена точность прогноза значений AUC на основе тестовой дозы. Проявления токсичности, рецидивы, выживаемость, частота и сроки возникновения веноооклюзивной болезни (ВОБ) оценивались и сравнивались с контрольной группой: пациенты изучаемой группы (группа А) сопоставлялись по определенным критериям с пациентами, получавшими стандартные дозы бусульфана (группа Б). Дозы бусульфана в группе А были снижены по сравнению со стандартными в 69% случаев. Ожидаемые значения AUC значимо коррелировали с наблюдаемыми значениями, и точность прогноза на основе тестовой дозы была оценена как 101,9±17,9%. Частота ВОБ в группе А была 3,4% по сравнению с 24,1% в группе Б, частота появления стоматитов была практически одинаковой. Приживление трансплантата было успешным у всех пациентов группы А. Частота полного приживления в течение 3 месяцев после пересадки была выше в группе А (p=0,012). Выживаемость в течение длительного периода наблюдения не отличалась в сравниваемых группах, в отличие от 907дневной выживаемости. Статистическое сравнение периодов времени (анализ выживаемости) без развития тромботических осложнений продемонстрировало преимущества в группе А (p=0,026). ФК мониторинг и индивидуализация режимов дозирования бусульфана позволили улучшить клинические результаты и снизить смертность у детей в ранний послеоперационный период.

бусульфан, трансплантация костного мозга, терапевтический лекарственный мониторинг, веноооклюзивная болезнь, выживаемость

1. Parkman R, Rappeport JM, Hellman S, Lipton J, et al. Busulfan and total body irradiation as anti-haemopoietic stem cell agents in the preparation of patients with congenital bone marrow disorders for allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1984; 64:852-7.

2. Styler MJ, Crilley P, Biggs J, Moul J, et al. Hepatic dysfunction following busulfan and cyclophosphamide myeloablation : a retrospective, multicenter analysis. Bone Marrow Transplant 1996;18 :171-6.

3. Morris JD, Harris RE, Hashmi R, Sambrano JE, et al. Antithrombine III for the treatment of chemotherapy induced organ dysfunction following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1997; 20:871-8.

4. Hartman AR, Williams SF, Dillon JJ. Survival, disease-free survival and adverse effects of conditioning for allogeneic bone marrow transplantation with busulfan/cyclophosphamide versus total body irradiation: a meta-analysis. Bone Marrow Transplant 1998; 22:439-43.

5. Comcowich SA, Spitzer TR, Tsunoda SM. Ursodiol to prevent hepatic veno-occlusive disease. Ann Pharmacother 1997;31:1249-52.

6. Rozman C, Carreras E, Qian C, Gale RP, et al. Risk factors for hepatic veno-occlusive disease following HLA-identical sibling bone marrow transplants for leukemia. Bone Marrow Transplant 1996; 17:75-80.

7. Baglin TP. Veno-occlusive disease of the liver complicating bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1994; 13:1-4.

8. Slattery JT,.Sanders JE, Buckner CD, Schaffer RL, et al. Graft-rejection and toxicity following bone marrow transplantation in relation to busulfan pharmacokinetics. Bone Marrow Transplant 1995 ; 16 :31-42.

9. Dix SP, Wingard JR, Mullins RE, Jerkunica I, et al. Association of busulfan area under the curve with veno-occlusive disease following BMT. Bone Marrow Transplant 1996 ; 17 :225-230.

10. Hassan M, Fasth A, Gerritsen B, Haraldsson A, et al. Busulphan kinetics and limited sampling model in children with leukemia and inherited disorders. Bone Marrow Transplant 1996 ; 18 :843-850.

11. Chattergoon DS, Saunders EF, Klein J, Calderwood S, et al. An improved limited sampling method for individualised busulphan dosing in bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplant 1997 ; 20 :347-354.

12. Slattery JT, Risler LJ. Therapeutic monitoring of busulfan in hematopoietic stem cell transplantation. Ther Drug Monit 1998 ; 20 :543-54.

13. Grochow LB, Jones RJ, Brundrett RB. Pharmacokinetics of busulfan : correlation with veno-occlusive disease in patients undergoing bone marrow transplantation. Cancer Chemother Pharmacol 1989 ; 25 :55-61.

14. Tran HT, Madden T, Petropoulos D, Worth LL, et al. Individualizing high-dose oral busulfan: prospective dose adjustment in a pediatric population undergoing allogeneic stem cell transplantation for advanced hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant 2000 ; 26 :463-470.

15. Hassan M, Oberg G, Bekassy AN, Aschan J, et al. Pharmacokinetics of high-dose busulphan in relation to age and chronopharmacology. Cancer Chemother Pharmacol 1991 ; 28 :130-134.

16. Gibbs JP, Murray G, Risler L, Chien JY, et al. Age-dependent tetrahydrothiophenium ion formation in young children and adults receiving high-dose busulfan. Cancer Res 1996 ; 56 :3678-3681.

17. Vassal G, Deroussent A, Challine D, Hartmann O, et al. Is 600 мг/м2 the appropriate dosage of busulfan in children undergoing bone marrow transplantation ? Blood 1992 ; 79 :2475-2479.

18. Jelliffe RW, Schumitzky A, Van Guilder M, Liu M, et al. Individualizing drug dosage regimens : roles of population and pharmacodynamic models, bayesian fitting, and adaptive control. Ther Drug Monit 1993; 15: 380-393.

19. Bleyzac N, Barou P, Aulagner G. Rapid and sensitive high-performace liquid chromatographic method for busulfan assay in plasma. J Chromatogr Biomed Appl 2000 ; 742 :427-432.

20. D’Argenio DZ. Optimal sampling times for pharmacokinetic experiments. J. Pharmacokin Biopharm 1981 ; 9: 739-756.

21. Tod M, Mentre F, Merle Y, Mallet A. Robust design for the estimation on hyperparameters in population pharmacokinetics. J . Pharmacokin Biopharm 1998 ; 26 :689-711.

22. Laboratory of Applied Pharmacokinetics.(1995) USC*Pack P.C. Collection Clinical Research Programs. Los Angeles. University of Southern California. School of Medecine. version 10.7.

23. Bleyzac N, Barou P, Massenavette B, Contamin B, et al. Assessment of acyclovir intraindividual pharmacokinetic variability during continuous hemofiltration, continuous hemodiafiltration and continuous hemodialysis. Ther Drug Monit., 1999, 21, 520-525.

24. Jeffreys AJ, Wilson W, Neimann R, Keyte J. Amplification of human minisatellites by the PCR: toward fingerprinting of single cells. Nucl Ac Res 1988; 16:10953.

25. Baker KS, Bostrom B, DeFor T, Ramsay NKC, et al. Busulfan pharmacokinetics do not predict relapse in acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 2000 ; 26 :607-614.

26. Li CK, Yuen PMP, Wong R, Pang CP et al. Busulphan level and early mortality in thalassemia patients after BMT. Bone Marrow Transplant 1999 ; 23 :307-310.

27. Bolinger AM, Zangwill AB, Slattery JT, Glidden D et al. An evaluation of engraftment, toxicity and busulfan concentration in children receiving bone marrow transplantation for leukemia or genetic disease. Bone Marrow Transplant 2000 ; 25 :925-930.

28. Magron P, Bleyzac N, Souillet G, Maire P, et al. Control of intra and inter-patient variability by bayesian forecasting of busulfan dosage regimens in pediatric BMT. Pediat. Res., 1999, 45, 769 (abstr.).

29. Cordonnier C, Chevret S, Legrand M, Bassompiere F, et al. IVIG prophylaxis in allogeneic sibling SCT: Preliminary results of a randomized dose-effect, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. 27th Annual Meeting of European Group for Blood and Marrow Transplantation, Maastricht, 2001.

30. Choi SJ, Lee KH, Lee JH, Kim S, et al. Prognostic value of hematopoietic chimerism in patients with acute leukemia after allogeneic bone marrow transplantation: a prospective study. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 327-332.