Перед вами номер журнала, который в основном посвящён созданию новых оригинальных лекарственных препаратов в различных рядах химических соединений и обладающих разными видами фармакологической активности. В последние годы в нашей стране уделяется большое внимание созданию новых лекарственных средств, имеющих преимущество перед уже известными препаратами. В этом направлении открыт ряд государственных программ, направленных, в том числе, на разработку и создание оригинальных лекарственных средств. Необходимо отметить, что разработка каждого нового лекарственного препарата требует больших финансовых затрат, но несмотря на это, наше государство изыскивает возможности для проведения таких работ.

Рассмотрена феноменология пище-лекарственных взаимодействий, фармакокинетические и другие мишени этих взаимодействий. Внимание акцентировано на возможных генотоксических нежелательных явлениях при пище-лекарственных взаимодействиях.

Поиск новых оригинальных кардиотропных лекарственных средств, обладающих антарктической и антиишемической активностью, безусловно, является одной из наиболее актуальных задач, стоящих перед современной кардиофармакологией. В рамках решения этой проблемы впервые в ряду α, ω-диарилметильных производных бис- (ω -аминоалкил) аминов был проведён поиск соединений, обладающих подобной активностью.

На культуре гиппокампальных клеток линии НТ-22 показано, что димерные дипептидные миметики разных петель NGF осуществляют своё действие через специфический нейротрофиновый TrkA-рецептор и относительно избирательно активируют пострецепторные сигнальные пути. Миметики 1-й (ГК-6 (10-6М)) и 3-й петли ГТС-115 ((10-6М)) вызывают активацию двух основных сигнальных каскадов - PI3/Akt и MAP/Erk, в то время как миметик 4-й петли NGF ГК-2 (10-8М)) только одного - Pß/Akt-пути.

Исследовано воздействие аскорбата лития в дозе 1 000 мг/кг на самцах белых крыс линии Вистар. Получены фармакокинетические кривые для цельной крови и гомогенатов тканей 10 различных биосубстратов (головной мозг, лобная доля головного мозга, сердце, аорта, лёгкие, печень, почки, селезёнка, надпочечники, бедренная кость). В рамках бескамерного анализа динамики концентраций в цельной крови получены следующие значения фармакокинетических параметров аскорбата лития: C_max= 50,59 мкг/л, T_max= 1,50 ч, Clast=33,7 мкг/л, AUCt=1 750 мкг/лхч, MRTt=22,9 ч, Lz=0,005 1/ч, T_1/2=141 ч, CL = 0,029 л/ч, VD=5,9 л. Концентрации лития в цельной крови и в лобной доли головного мозга оставались стабильными в течение, по крайней мере, 40-45 ч после прохождения пика концентрации. Многокамерный фармакокинетический анализ показал, что стабилизация уровней лития в крови и в головном мозге поддерживается за счёт специального «депо» лития, состоящего, вероятно, из надпочечников, аорты, бедренной кости и головного мозга.

Исследовали фармакокинетические параметры N-ацетилцистеина при однократном пероральном и в/в введении у здоровых добровольцев. Период полувыведения (t_1/2) в пределах 2 ч, максимальная концентрация в крови (C_max) через 1 ч после введения была более чем в 10 раз выше при в/в введении по сравнению с пероральным. Также изучено влияние курсового в/в введения N-ацетилцистеина (1 200 мг/сут в течение одной недели) на концентрацию эндогенных аминотиолов у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися оксидативным стрессом (ишемический инсульт и сосудистые осложнения сахарного диабета). На примере ишемического инсульта показано, что концентрация цистеина в плазме возрастала в 1,6 раза, а уровень гомоцистеина не менялся, как и соотношение восстановленного и окисленного цистеина (CysSH/CysSSCys). Содержание общего и свободного глутатиона в эритроцитах достоверно не менялось, зато значительно возрастал коэффициент GSH/GSSG, характеризующий антиоксидантный потенциал клеток. Таким образом, включение в схемы терапии N-ацетилцистеина указанных заболеваний сопровождается более благоприятным клиническим исходом за счёт значительного увеличения антиоксидантного потенциала клеток и тканей.

При помощи теста «закрытый крестообразный лабиринт» проведено сравнение влияния внутрибрюшинного и интраназального путей введения пептидов ноопепта (1 мкг/кг/день в течение 5 дней) или семакса (0,6 мкг/кг/день в течение 5 дней), проявляющих ноотропные и анксиолитические свойства, на поведение мышей линии BALB/c, характеризующихся сниженной исследовательской активностью и повышенной тревожностью. И семакс, и ноопепт при обоих путях введения проявляют ноотропную и анксиолитическую активность, но в случае внутрибрюшинного введения оба пептида ярче демонстрируют противотревожное свойство, а при интраназальном - предпочтительнее улучшают исследовательскую активность. Различие эффектов этих пептидов на параметры поведения мышей под влиянием различных введений можно объяснить различиями фармакокинетики, биотрансформации и динамики формирования анксиолитической и ноотропной активности препаратов.

Целью исследования явилось изучение влияния производного 4-бензоил пиридина - соединения ГИЖ-298 на электроэнцефалографические проявления судорожной активности в структурах мозга крыс с кобальт-индуцированной очаговой эпилепсией на первой стадии формирования эпилептической системы. Методика исследования. Использовалась методика создания (путём аппликации кобальта на кору мозга крыс) хронического эпилептогенного очага, генерирующего пароксизмальную активность в различных структурах мозга: ипси- и контрлатеральной коре, гиппокампе и гипоталамусе. Результаты исследования. Установлено, что соединение ГИЖ-298 в дозе 60 мг/кг (внутрибрюшинно, однократно) на первой стадии развития эпилептической системы устраняет электроэнцефалографические проявления судорожной активности во всех исследуемых структурах мозга, с наибольшей эффективностью в ипсилатеральной коре и гипоталамусе, статистически достоверно уменьшая как число, так и длительность судорожных разрядов.

Изучено влияние пептидного анксиолитика ГБ-115 и психостимулятора с анксиолитическим действием ладастена на формирование толерантности к опиатам на белых крысах-самцах. Развитие толерантности оценивали по выраженности анальгетического эффекта морфина (2,0 мг/кг/5 дней, 2 раза в день) при его внутрибрюшинном (в/б) введении в иммерсионном тесте «отдергивание хвоста». Показано, что ладастен (50,0 мг/кг, в/б) per se при однократном и субхроническом введении не влиял на пороги болевой реакции и не препятствовал формированию толерантности к морфину на 5-й день эксперимента. Напротив, ГБ-115 (0,1 мг/кг, в/б) per se при однократном и субхроническом введении статистически значимо повышал болевые пороги у крыс и препятствовал развитию толерантности к анальгетическому эффекту морфина.

На модели перитонита у мышей, вызванного внутрибрюшинным введением раствора уксусной кислоты, установлено, что основной метаболит афобазола М-11 при введении внутрь в дозах 1, 5 и 10 мг/кг снижает выраженность экссудативной стадии воспаления, однако в дозах 20 и 40 мг/кг М-11 не оказывает противовоспалительного действия. По противовоспалительному эффекту М-11 в дозах 1, 5 и 10 мг/кг уступает диклофенаку натрия в дозе 10 мг/кг. При оценке влияния М-11 на сопровождающую развитие воспалительной реакции висцеральную боль обнаружено, что основной метаболит афобазола М-11 не проявляет противоболевого действия.

Проведено изучение хронической токсичности инъекционной формы афобазола при ежедневном внутривенном введении в течение 2 недель самкам и самцам крыс в дозах 0,1; 1; 5 и 50 мг/кг, самкам и самцам кроликов в дозах 0,1; 1 и 10 мг/кг. Развернутое клинико-лабораторное исследование не выявило токсических эффектов препарата в дозах 0,1-5 мг/кг. Афобазол при в/в введении в дозах 10 мг/кг у кроликов и 50 мг/кг у крыс вызывал кратковременные клонические судороги и нарушение координации движения, а также в той же дозировке увеличивал сегмент PQ у самок крыс. Афобазол в дозах 10 и 50 мг/кг повышал уровень глюкозы и общего белка у лабораторных животных и понижал содержание мочевины в сыворотке крови у крыс. Исследование аллергизирующих свойств афобазола показало, что афобазол в дозах 5 и 50 мг/кг не вызывает аллергических реакций немедленного и замедленного типа и псевдоаллергических реакций. Незначительное усиление аллергической реакции на чужеродный белок при введении афобазола указывает на возможность индивидуальной чувствительности у лиц с белковой сенсибилизацией.