Preview

Фармакокинетика и Фармакодинамика

Расширенный поиск

Исследование хронической токсичности и аллергизирующих свойств инъекционной формы афобазола

Полный текст:

Аннотация

Проведено изучение хронической токсичности инъекционной формы афобазола при ежедневном внутривенном введении в течение 2 недель самкам и самцам крыс в дозах 0,1; 1; 5 и 50 мг/кг, самкам и самцам кроликов в дозах 0,1; 1 и 10 мг/кг. Развернутое клинико-лабораторное исследование не выявило токсических эффектов препарата в дозах 0,1-5 мг/кг. Афобазол при в/в введении в дозах 10 мг/кг у кроликов и 50 мг/кг у крыс вызывал кратковременные клонические судороги и нарушение координации движения, а также в той же дозировке увеличивал сегмент PQ у самок крыс. Афобазол в дозах 10 и 50 мг/кг повышал уровень глюкозы и общего белка у лабораторных животных и понижал содержание мочевины в сыворотке крови у крыс. Исследование аллергизирующих свойств афобазола показало, что афобазол в дозах 5 и 50 мг/кг не вызывает аллергических реакций немедленного и замедленного типа и псевдоаллергических реакций. Незначительное усиление аллергической реакции на чужеродный белок при введении афобазола указывает на возможность индивидуальной чувствительности у лиц с белковой сенсибилизацией.

Для цитирования:


Алексеева С.В., Сорокина А.В., Коваленко Л.П., Мирошкина И.А., Дурнев А.Д. Исследование хронической токсичности и аллергизирующих свойств инъекционной формы афобазола. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2016;(2):49-56.

For citation:


Alekseeva S.V., Sorokina A.V., Kovalenko L.P., Miroshkina I.A., Durnev A.D. Experimental study of chronic toxicity and allergenic properties of the drug afobazol. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2016;(2):49-56. (In Russ.)

Введение 

Афобазол — 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио] бензимидазола дигидрохлорид — новый отечественный препарат в таблетированной форме, обладающий селективными анксиолитическими и нейропротекторными свойствами, разработан в ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» (Гос. регистрация № 000861) (рис. 1).

В ходе дополнительных доклинических исследований были установлены нейропротекторные свойства афобазола [1]. Данное наблюдение определило целесообразность разработки инъекционной лекарственной формы афобазола, нацеленной на лечение различных форм острого нарушения мозгового кровообращения с дальнейшей коррекцией неврологического дефекта, профилактикой и лечением неврологических и соматических осложнений. Необходимым этапом этой работы явилась доклиническая оценка безопасности инъекционной лекарственной формы афобазола.

Цель исследования

Оценка хронической токсичности афобазола, а также его аллергизирующих свойств.

Материалы и методы

В работе использована инъекционная форма афобазола — раствор для инъекций 10 мг/мл.

Хроническую токсичность афобазола оценивали на самцах и самках беспородных белых крыс массой 180—200 г и кроликах породы шиншилла массой 1,5—2 кг.

Аллергизирующие свойства афобазола исследованы в экспериментах на морских свинках альбиносах массой 250—300 г, противовоспалительные эффекты на мышах СВА массой 18—20 г.

Все животные были получены из сертифицированных питомников и содержались в условиях вивария ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» при свободном доступе к воде и корму.

1% раствор афобазола вводили крысам внутривенно в боковую хвостовую вену 1 раз в сутки в течение двух недель в дозе, соответствующей терапевтической — 5 мг/кг и превышающей её в десять раз — 50 мг/кг. Учитывая индивидуальную чувствительность кроликов к производным 2-меркаптобензимидазола, для данного вида животных был сделан перерасчёт доз по поверхности тела. Препарат вводили 1 раз в сутки в краевую ушную вену в течение двух недель в дозе 1 мг/кг и 10 мг/кг.

При оценке аллергенности препарат использовали в дозах 5 и 50 мг/кг по стандартным схемам иммунизации.

Объём и продолжительность исследования, набор использованных методов, регистрируемых параметров и другие условия проведения исследования регламентировались соответствующим Руководством [3]. В экспериментах использовали современное лабораторное оборудование, прошедшее соответствующую поверку; электрокардиограф ЭК 1Т-03М, гемоанализатор (Лаборскель), установка «Открытое поле», прибор КФК-2МП и др.

Все анализы выполнялись до начала эксперимента и через 2 нед, не позже 24 ч после последнего введения препарата, за исключением «отставленной» группы, в которой измерения выполняли через две недели после последнего введения препарата.

Всех животных опытных и контрольных групп подвергали патологоанатомическому вскрытию с последующей оценкой микроскопической картины важнейших внутренних органов.

Изучение аллергизирующих свойств афобазола проводили согласно методическим рекомендациям [4].

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программы Statistica 10. Результаты выражали в виде средней арифметической и её средней ошибки, проверку данных на нормальность распределения выборок определяли по критерию Шапиро-Уилка, статистическую обработку экспериментальных данных проводили с помощью непарного t-критерию Стьюдента.

Результаты и обсуждение

Проведено изучение хронической токсичности инъекционной формы афобазола при ежедневном внутривенном введении в течение 2 недель самкам и самцам крыс в дозах 0,1; 1; 5 и 50 мг/кг, самкам и самцам кроликов в дозах 0,1; 1 и 10 мг/кг. Развёрнутое клинико-лабораторное исследование не выявило токсических эффектов препарата в дозах 0,1-5 мг/кг.

Афобазол при внутривенном введении в дозах 10 мг/кг у кроликов и 50 мг/кг у крыс вызывал кратковременные клонические судороги и нарушение координации движения. Афобазол увеличивал сегмент PQ в ЭКГ у самок, получавших препарат в дозе 50 мг/кг, что позволили предположить замедление атриовентрикулярного проведения (табл. 1).

Афобазол не оказывал существенного повреждающего действия на систему крови и не вызывал значимых изменений биохимических показателей сыворотки крови исследованных животных, за исключением статистически достоверного повышения уровня глюкозы, который снижался в «отставленной группе», общего белка в максимальных дозах, и понижения содержания мочевины у крыс в дозе 50 мг/кг (табл. 2). Афобазол не вызывал значительных изменений физико-химических свойств мочи.

При изучении аллергизирующих свойств инъекционной формы афобазола было установлено, что его введение в дозе 5 мг/кг приводило к незначительному усилению реакции общей анафилаксии у животных опытной группы на белок куриного яйца (БКЯ), введение в дозе 50 мг/кг подавляло реакцию общей анафилаксии. Дополнительная оценка анафилатогенной активности афобазола при его 3-кратной иммунизации препаратом в дозе 5 мг/кг по стандартной схеме не выявила развития анафилактоидной реакций после введения разрешающей дозы препарата.

При иммунизации морских свинок афобазолом в дозах 5 и 50 мг/кг в смеси с полным адъювантом Фрейнда аллергических реакций замедленного типа не обнаружено.

Установлено, что афобазол в исследуемых дозах при однократном внутривенном введении мышам линии СВА вызывает выраженное подавление реакции воспаления на конканавалин А, что свидетельствует о наличии у афобазола противовоспалительной активности, характерной для производных 2-меркапто- бензимидазола (табл. 3).

Таким образом, 2-недельное изучение хронической токсичности инъекционной формы афобазола при внутривенном введении не выявило токсических эффектов в терапевтических дозах 0,1 и 1 мг/кг у крыс и у кроликов (как наиболее восприимчивого к производным 2-меркаптобензимидазола вида) в дозе 0,1 мг/кг. Афобазол при внутривенном введении в дозах 10 и 50 мг/кг вызывает кратковременные клонические судороги и нарушение координации движения, увеличивает сегмент PQ у самок крыс, повышает уровень глюкозы и общего белка у лабораторных животных, и понижает содержание мочевины в сыворотке крови у крыс.

Исследование аллергизирующих свойств афобазола показало, что афобазол в дозах 5 и 50 мг/кг не вызывает аллергических реакций немедленного и замедленного типа и псевдоаллергических реакций. Незначительное усиление аллергической реакции на чужеродный белок при введении афобазола указывает на возможность индивидуальной чувствительности у лиц с белковой сенсибилизацией.

Список литературы

1. Середенин С.Б., Крайнева В.А. Нейропротекторные свойства афобазола при экспериментальном моделировании геморрагического инсульта. Экcпеpиментальная и клиническая фаpмакология. 2009; 72: 1: 24-28.

2. Грушевская Л.Н., Авдюнина Н.И., Милкина С.Е. и др. Разработка методик анализа инъекционной лекарственной формы афобазола. Химико-фармацевтический журнал. 2010; 44: 7: 49.

3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией Р.У. Хабриева, М.: Медицина, 2005; 827.

4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Методические рекомендации по оценке аллергизирующих свойств лекарственных средств. М.: 2012; 51-63.

5. Хлопушина Т.Г., Кринская А.В., Коваленко Л.П. и др. Влияние зиксорина на фармакокинетику антипирина у интактных и сенсибилизированных морских свинок - Бюл. экспер. биол. 1991; 7: 67-69.

6. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных // Совет международных медицинских организаций. М.: 2000.

7. Kimber I., Kerkvliet N.I., Taylor S.L. et al. Toxicology of protein allergenicity: prediction and characterization-Toxicol. Sci. 1999; 48: 157-162.

8. Аллергология и иммунология: национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2009; 656.

9. Клинические рекомендации. Аллергология / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006; 240.

10. Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение / Перевод с англ. / Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина (гл. ред.), И.С. Гущина (отв. ред.). М.: ГЭОТАР -Медиа, 2000; 768.


Об авторах

С. В. Алексеева
ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова»
Россия


А. В. Сорокина
ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова»
Россия


Л. П. Коваленко
ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова»
Россия


И. А. Мирошкина
ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова»
Россия


А. Д. Дурнев
ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова»
Россия


Для цитирования:


Алексеева С.В., Сорокина А.В., Коваленко Л.П., Мирошкина И.А., Дурнев А.Д. Исследование хронической токсичности и аллергизирующих свойств инъекционной формы афобазола. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2016;(2):49-56.

For citation:


Alekseeva S.V., Sorokina A.V., Kovalenko L.P., Miroshkina I.A., Durnev A.D. Experimental study of chronic toxicity and allergenic properties of the drug afobazol. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2016;(2):49-56. (In Russ.)

Просмотров: 73


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2587-7836 (Print)
ISSN 2686-8830 (Online)