Цель. Сравнительное изучение фармакокинетики и безопасности исследуемого препарата Дуоника®, таблетки кишечнорастворимые, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг + 10 мг (АО «Валента Фарм», Россия) и референтного препарата Diclectin®, таблетки с отсроченным высвобождением, 10 мг + 10 мг (Duchesnay Inc, Канада) в рамках исследования биоэквивалентности у здоровых добровольцев после приёма пищи.

Материал и методы. Было проведено открытое рандомизированное перекрёстное двухпериодное исследование биоэквивалентности, в котором приняли участие 28 добровольцев женского пола европеоидной расы. Участники исследования были рандомизированы в две группы по 14 человек в зависимости от последовательности приёма препаратов в Периодах 1 и 2. Участники, рандомизированные в первую группу, в Периоде 1 принимали 2 таблетки препарата Diclectin®, а в Периоде 2 — 2 таблетки препарата Дуоника®. Добровольцы из второй группы принимали исследуемые препараты в обратном порядке. В каждом из Периодов исследования приём препаратов осуществлялся после завершения высококалорийного завтрака. Исследуемыми аналитами являлись доксиламин и пиридоксаль-5-фосфат (активный метаболит пиридоксина). Для количественного определения аналитов были разработаны и валидированы методики с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием тандемного масс-спектрометрического детектора (ВЭЖХ-МС/МС) с тройным квадруполем. На основании полученных значений концентраций рассчитывали фармакокинетические параметры и проводили статистический анализ. Для подтверждения биоэквивалентности проводился расчёт 90 % доверительных интервалов (ДИ) для фармакокинетических параметров AUC и Сmax исследуемых аналитов. Безопасность исследуемых препаратов оценивали на основании частоты, тяжести и типа нежелательных явлений.

Результаты. Значения 90 % ДИ для отношения значений Сmax и AUC(0-t) для доксиламина составили 94,08–113,71 % и 90,63–102,50 %, а для пиридоксаль5-фосфата — 97,34–123,47 % и 90,30–111,03 %, соответственно. Полученные значения ДИ находились в пределах, установленных регуляторными требованиями и протоколом исследования (80,00–125,00 %), что позволило подтвердить биоэквивалентность исследуемых препаратов по обоим компонентам. За время проведения исследования не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления.

Заключение. В ходе исследования была изучена фармакокинетика препаратов, содержащих фиксированную комбинацию доксиламина и пиридоксина, после приёма пищи. Полученные результаты подтвердили биоэквивалентность лекарственного препарата Дуоника® референтному препарату Diclectin®. Оба препарата показали хорошую переносимость, различий в профиле безопасности исследуемых препаратов не наблюдалось.

Цель исследования. Поиск оптимального подхода к разработке трансляционной модели эндотелиальной дисфункции (ЭД).

Материалы и методы. Эксперименты проводили на 58 белых крысах-самцах, которых рандомизировали на 8 групп: 1-я (n = 6) — контроль для L-метионина (эксперименты in vitro); 2-я (n = 6) — L-метионин (эксперименты in vitro); 3-я (n = 6) — контроль для L-NAME (эксперименты in vitro); 4-я (n = 6) — L-NAME (эксперименты in vitro); 5-я (n = 10) — контроль для L-метионина (эксперименты in vivo); 6-я (n = 7) — L-метионин (эксперименты in vivo); 7-я (n = 10) — контроль для L-NAME (эксперименты in vivo); 8-я (n = 7) — L-NAME (эксперименты in vivo). Во 2-й и 6-й группах животным интрагастрально вводили L-метионин (3 г/кг/сут в течение 7 дней), а крысам групп 4 и 8 внутрибрюшинно (в/б) вводили L-NAME (0,025 г/кг/сут в течение 7 дней). Контрольные животные получали эквивалентный объём растворителя. В экспериментах in vitro для регистрации тонической активности колец аорты использовали четырёхканальный миограф (Danish Myo Technology). В изометрическом режиме регистрировали силу сокращений колец аорты, вызываемых норадреналином (10−7 М) и карбахолом (10−5 М). В опытах in vivo на наркотизированных крысах (уретан 1300 мг/кг в/б) методом лазерной допплеровской флоуметрии с помощью компьютеризированного лазерного анализатора «ЛАЗМА-Д» (производство НПП «Лазма», Россия) регистрировали микроциркуляцию крови в миокарде и скелетной мышце. При оценке микрокровотока показатель перфузии (М) рассчитывали в перфузионных единицах (перф. ед.).

Результаты. В экспериментах in vitro показано, что в условиях гипергомоцистеинемии, вызванной L-метионином, реакция сосудов на норадреналин остаётся практически неизменной. В то же время вазодилатирующий ответ на карбахол (10−5 М) статистически значимо уменьшался на 57 % (р = 0,005). У животных, получавших L-NAME, не только на 55 % (р = 0,009) снижается реакция на карбахол, но и на 48 % (р = 0,003) увеличивается вазоконстрикторный ответ на норадреналин. В условиях ЭД, вызванной как гипергомоцистеинемией, так и L-NAME, значительно снижается микроциркуляция крови в миокарде и скелетной мышце. Также показано, что в условиях модели ЭД, вызванной L-NAME, в отличие от модели ЭД, индуцированной L-метионином, не наблюдается падения массы тела крыс и практически отсутствует летальность.

Заключение. Таким образом, ЭД, индуцированная как гипергомоцистеинемией, так и блокадой L-NAME эндотелиальной синтазы оксида азота, сопровождается близкими по направленности изменениями микроциркуляции крови в миокарде и скелетной мышце. Однако, учитывая результаты экспериментов in vitro, можно заключить, что более перспективной представляется модель ЭД, вызываемая L-NAME, в условиях которой, в отличие от ЭД, индуцированной L-метионином, не только подавляется вазодилатирующий ответ сосуда на карбахол, но и активируется вазоконстрикторная реакция на норадреналин.

Актуальность. Лекарственное загрязнение окружающей среды представляет собой глобальную экологическую проблему современности. Увеличение потребления лекарственных средств напрямую влияет на уровень загрязнения различных экосистем, включая водные ресурсы. Недостаточная эффективность существующих методов очистки сточных вод от лекарственных средств приводит к лекарственному загрязнению водных объектов и требует изучения влияния сверхмалых доз лекарственных средств на организм человека и животных. В пробах поверхностных вод г. Казани было обнаружено нестероидное противовоспалительное средство — диклофенак в концентрации 1×10−9 М.

Цель данного исследования — изучение наличия специфических фармакологических эффектов у диклофенака, обнаруженного в пробах воды в сверхмалых дозах на экспериментальных моделях патологических процессов.

Методы. В эксперименте были использованы 21 самец белой лабораторной мыши, которых поделили на три группы (в каждой по 7 мышей). В течение 4 дней мышам внутрижелудочно были введены дистиллированная вода (контрольная группа), раствор диклофенака 1×10−6 М (экспериментальная группа № 1), раствор диклофенака 1×10−9 М (экспериментальная группа № 2). На пятый день эксперимента было вызвано воспаление с помощью инъекции каррагенина-лямбда (1 %, Sigma) субплантарно в правую заднюю лапу в объёме 0,05 мл. Величину отёка определяли на плетизмометре IITC Life Science (США).

Результаты экспериментального изучения специфической фармакологической активности диклофенака показали, что диклофенак в сверхмалых дозах 0,32×10−3 мг на 100,0 г массы способен снижать выраженность острого воспаления, вызванного субплантарным введением каррагенина и вызывать НПВС-ассоциированную гастропатию у мышей.

Вывод. Полученные данные, вероятно, свидетельствуют о потенциальном риске неблагоприятного действия лекарственного загрязнения окружающей среды диклофенаком даже в сверхмалых концентрациях.

Цель исследования. Изучение на разработанной нами модели синдрома «Праздничное сердце» у крыс особенностей микроциркуляции, функционального состояния и анатомии сердца.

Материалы и методы. Эксперименты проводили на белых беспородных крысах самцах. Синдром «Праздничное cердце» моделировали следующим образом: животные в течение первых 10 дней получали в качестве единственного источника жидкости 10 % водный раствор этанола, затем 10 дней — водопроводную воду и последующие 10 дней снова 10 % водный раствор этанола. Через сутки после окончания повторного приёма алкоголя животных брали в эксперимент. Контролем служили животные, получавшие свободный доступ к водопроводной воде. У части крыс опытной группы (n = 10) регистрировали эхокардиограмму до начала эксперимента и на 31-е сутки эксперимента, после чего у них методом лазерной допплеровской флоуметрии измеряли уровень микроциркуляции крови и лимфы в мозге и сердце. У оставшихся животных (n = 10) микроциркуляцию крови и лимфы в мозге и сердце оценивали на 3-и сутки алкогольной депривации.

Результаты. Анализ полученных данных показал, что в условиях модели синдрома «Праздничное сердце» происходят существенные изменения в анатомии, функциональной активности и геометрии сердца: отмечается значимое истончение передней стенки левого желудочка сердца (ЛЖ), увеличение систолических и диастолических объёмов и размеров ЛЖ и существенное (р = 0,0018) снижение его инотропной функции. Эти изменения происходят на фоне значительного (р = 0,0081) снижения уровня микроциркуляции крови в миокарде, однако на 3-и сутки алкогольной депривации кровоток в микрососудах сердца статистически значимо (р = 0,0285) возрастает.

Заключение. В модельных экспериментах, воспроизводящих синдром «Праздничное сердце», впервые показано, что этанол вызывает существенные изменения в микроциркуляции, анатомии, функциональной активности и геометрии ЛЖ сердца, что, по всей видимости, может играть одну из ключевых ролей в формировании патогномоничной для этого синдрома электрической нестабильности миокарда.

Актуальность. Сложности диагностики и лечения расстройств аутистического спектра (РАС) обусловлены их неизвестной этиологией и патофизиологией. Изучение моделей РАС, вызванных воздействием вальпроата натрия (ВН), имеет важное значение для разработки эффективной фармакологической коррекции этого расстройства.

Цель. Целью исследования являлась оценка влияния пренатального и постнатального воздействия ВН на развитие аутичноподобного поведения у крыс линии Вистар для дальнейшего выбора целесообразного терапевтического воздействия.

Методы. Потомство крыс линии Вистар получали ВН на 12,5-й день пренатального развития или постнатально на 14-й день. Проводили оценку социального поведения, тревожности, рабочей памяти, оборонительного видового поведения, исследовательской и двигательной активности.

Результаты. Пренатальное воздействие ВН привело к снижению социального взаимодействия, повышению тревожности, нарушению видового оборонительного поведения и уменьшению двигательной активности у самцов крыс. У самок крыс с ВН, введённым пренатально, отмечались социальный дефицит, повышение тревожности и гиполокомоция, а также нарушения в когнитивной сфере, но не предпочтение к аверсивному запаху. ри постнатальном воздействии ВН на самцов и самок крыс не наблюдалось существенных изменений в социальном взаимодействии и видовом оборонительном поведении, однако животные показали снижение двигательной активности. У самок, получавших ВН постнатально, отмечалось ухудшение рабочей памяти и снижение исследовательского поведения.

Заключение. Как пренатальное, так и постнатальное воздействие ВН вызывает нарушения поведения, сходные с РАС, и имеет гендерные особенности, что может определить направление фармакологической коррекции заболевания.

Цель исследования. Изучение особенностей микроциркуляции крови в мозге и сердце крыс с алкогольной кардиомиопатией (АКМП).

Материалы и методы. Исследование проводили на белых беспородных крысах самцах. Животных радомизировали на 2 группы: 1-я (n = 7) — контрольные (интактные) крысы, получавшие обычный рацион питания и свободный доступ к воде; 2-я (n = 6) — животные, получавшие обычный рацион питания и в качестве единственного источника жидкости 10 % раствор этанола. Через 24 недели алкоголизации у животных с помощью эхокардиографии оценивали размеры и инотропную функцию сердца. На следующий день у наркотизированных крыс (уретан 1300 мг/кг в/б) с помощью компьютеризированного лазерного анализатора «ЛАЗМА-Д» (производство НПП «Лазма», Россия) с использованием программы LDF 3.0.2.396 регистрировали микроциркуляцию крови в сердце и мозге. Используя спектральный вейвлет анализ, проводили определение амплитуд эндотелиальных, нейрогенных, миогенных, пульсовых и дыхательных осцилляций микрокровотока и показателя шунтирования.

Результаты. Согласно данным эхокардиографии, у крыс, потреблявших 10 % раствор этанола в течение 24 недель, формируется АКМП, которая сопровождается снижением микроциркуляции крови в мозге и миокарде. Так, если у контрольных животных показатель микроциркуляции крови в миокарде составлял 36,60±2,19 перф. ед., то у крыс с АКМП он был равен 26,88±1,50 перф. ед. (р = 0,004). В миокарде крыс с АКМП, по сравнению с контрольными животными, амплитуда как активных, так и пассивных осцилляций микрокровотока была значимо больше.

Заключение. У крыс с АКМП в сердечной мышце значительно снижен уровень микроциркуляции крови, что согласно результатам спектрального вейвлет анализа носит прогностически неблагоприятный характер.

Актуальность. Расстройства аутистического спектра (РАС) — нарушение развития мозга с неясной этиологией и патофизиологией, характеризующееся нарушением социального общения, стереотипным или повторяющимся поведением и умственной отсталостью разной степени. Одним из факторов окружающей среды, оказывающих неблагоприятное влияние на беременных женщин и на развитие эмбриона, является пропионовая кислота (ППК), которая является вторичным метаболитом кишечной микробиоты и широко используется в качестве пищевого консерванта. В физиологических условиях ППК модулирует клеточную передачу сигнала, синтез и высвобождение нейротрансмиттеров, клеточное взаимодействие, экспрессию генов, иммунную функцию, влияет на митохондриальный и липидный метаболизм. Чрезмерное воздействие ППК может оказывать ряд негативных последствий на здоровье и поведение, в том числе приводить к развитию РАС.

Целью настоящей работы была оценка поведенческих особенностей у самцов и самок крыс Вистар с РАС, вызванным пренатальным введением натриевой соли пропионовой кислоты, на стадии раннего перинатального и ювенильного периода развития.

Методы. В условиях модели РАС, индуцированной пренатальным введением пропионовой кислоты в дозе 500 мг/кг, п/к на 12–16 дни гестации, проведена оценка поведения в «гнездовой» и ювенильный периоды жизни самцов и самок крыс Вистар. Оценивали физическое и неврологическое развитие, социальное поведение («Материнский запах», «Парный тест»), повторяющееся поведение (Y-лабиринт, «Автогруминг»), двигательную и исследовательскую активность («Норковый тест»).

Результаты. У крыс Вистар, пренатально получавших пропионовую кислоту, отмечалось замедление формирования ряда рефлексов на стадии раннего постнатального развития, а в более поздние сроки — снижение социального поведения, усиление стереотипии и агрессии, гиперлокомоция и низкая исследовательская активность.

Заключение. Модель РАС, индуцированная пренатальным введением ППК, является адекватной и пригодной для изучения средств фармакологической коррекции РАС.

На крысах изучена фармакокинетика соединения ГИЖ-298 при разных режимах дозирования. Целью настоящего исследования явилось изучение ФК ГИЖ-298 после его многократного внутрижелудочного введения.

Методы. Исследование проведено на беспородных крысах-самцах. Концентрации ГИЖ-298 в плазме крови животных определяли методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием. Оценку фармакокинетических параметров проводили модельно-независимым методом.

Результаты. После однократного и многократного (4 раза с интервалом дозирования 3 ч) внутрижелудочного введений в дозе 60 мг/кг исследуемое вещество в плазме крови животных определялось на протяжении 4 ч. Режим введения ГИЖ-298 не повлиял на величину его периода полувыведения и среднее время удерживания в организме. Установлено, что ГИЖ-298 кумулируется в организме крыс.