Особенности поведения крыс Вистар на моделях расстройств аутистического спектра, вызванных пренатальным или постнатальным введением вальпроата натрия

Актуальность. Сложности диагностики и лечения расстройств аутистического спектра (РАС) обусловлены их неизвестной этиологией и патофизиологией. Изучение моделей РАС, вызванных воздействием вальпроата натрия (ВН), имеет важное значение для разработки эффективной фармакологической коррекции этого расстройства.

Цель. Целью исследования являлась оценка влияния пренатального и постнатального воздействия ВН на развитие аутичноподобного поведения у крыс линии Вистар для дальнейшего выбора целесообразного терапевтического воздействия.

Методы. Потомство крыс линии Вистар получали ВН на 12,5-й день пренатального развития или постнатально на 14-й день. Проводили оценку социального поведения, тревожности, рабочей памяти, оборонительного видового поведения, исследовательской и двигательной активности.

Результаты. Пренатальное воздействие ВН привело к снижению социального взаимодействия, повышению тревожности, нарушению видового оборонительного поведения и уменьшению двигательной активности у самцов крыс. У самок крыс с ВН, введённым пренатально, отмечались социальный дефицит, повышение тревожности и гиполокомоция, а также нарушения в когнитивной сфере, но не предпочтение к аверсивному запаху. ри постнатальном воздействии ВН на самцов и самок крыс не наблюдалось существенных изменений в социальном взаимодействии и видовом оборонительном поведении, однако животные показали снижение двигательной активности. У самок, получавших ВН постнатально, отмечалось ухудшение рабочей памяти и снижение исследовательского поведения.

Заключение. Как пренатальное, так и постнатальное воздействие ВН вызывает нарушения поведения, сходные с РАС, и имеет гендерные особенности, что может определить направление фармакологической коррекции заболевания.

1. Rogge N., Janssen J. The economic costs of autism spectrum disorder: A literature review. J Autism Dev Disord. 2019;49(7):2873-2900. doi: 10.1007/s10803-019-04014-z.

2. Levy S.E., Mandell D.S., Schultz R.T. Autism. Lancet Lond Engl. 2009;374(9701):1627-1638. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61376-3.

3. Hossain M.M., Khan N., Sultana A., et al. Prevalence of comorbid psychiatric disorders among people with autism spectrum disorder: An umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Psychiatry Res. 2020;287:112922. doi: 10.1016/j.psychres.2020.112922.

4. Reynolds S., Millette A., Devine D.P. Sensory and motor characterization in the postnatal valproate rat model of autism. Dev Neurosci. 2012;34(2-3):258-267. doi: 10.1159/000336646.

5. Mirza R., Sharma B. Benefits of Fenofibrate in prenatal valproic acid- induced autism spectrum disorder related phenotype in rats. Brain Res Bull. 2019;147:36-46. doi: 10.1016/j.brainresbull.2019.02.003.

6. Nucera B., Brigo F., Trinka E., Kalss G. Treatment and care of women with epilepsy before, during, and after pregnancy: a practical guide. Ther Adv Neurol Disord. 2022; 15:17562864221101687. doi: 10.1177/17562864221101687.

7. Roullet F.I., Lai J.K.Y., Foster J.A. In utero exposure to valproic acid and autism--a current review of clinical and animal studies. Neurotoxicol Teratol. 2013;36:47-56. doi: 10.1016/j.ntt.2013.01.004.

8. Kini U.. Fetal valproate syndrome: A review. Paediatr Perinat Drug Ther. 2006;7:123-130. doi: 10.1185/146300906X112908.

9. Balmer N.V., Weng M.K., Zimmer B., et al. Epigenetic changes and disturbed neural development in a human embryonic stem cell-based model relating to the fetal valproate syndrome. Hum Mol Genet. 2012;21(18):4104- 4114. doi: 10.1093/hmg/dds239.

10. Vasilyeva T.A., Voskresenskaya A.A., Pozdeyeva R., et al. Pax6 gene characteristic and causative role of pax6 mutations in inherited eye patologies. Russian Journal of Genetics. 2018;54(9):995-1002. doi: 10.1134/S1022795418090156.

11. Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Строцкая И.Г. и др. Механизмы вальпроат-индуцированного тератогенеза. Неврология, нейропси- хиатрия, психосоматика. 2017;(спецвыпуск 1):89-96. doi: 10.14412/2074-2711-2017-1S-89-96.

12. Rahman M., Awosika A.O., Nguyen H. Valproic acid. In: StatPearls. 2023 [cited 2023 Oct 12]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559112/.

13. Pohl-Guimaraes F., Krahe T.E., Medina A.E. Early valproic acid exposure alters functional organization in the primary visual cortex. Exp Neurol. 2011;228(1):138-148. doi: 10.1016/j.expneurol.2010.12.025.

14. DiLiberti J.H., Farndon P.A., Dennis N.R., Curry C.J. The fetal valproate syndrome. Am J Med Genet. 1984 Nov;19(3):473-81. doi: 10.1002/ajmg.1320190308.

15. Rodier P.M., Ingram J.L., Tisdale B., et al. Embryological origin for autism: developmental anomalies of the cranial nerve motor nuclei. J Comp Neurol. 1996 Jun 24;370(2):247-61. doi: 10.1002/(SICI)1096- 9861(19960624)370:2<247::AID-CNE8>3.0.CO;2-2.

16. Clancy B., Finlay B.L., Darlington R.B., Anand K. Extrapolating brain development from experimental species to humans. Neurotoxicology. 2007; 28(5):10.1016/j.neuro.2007.01.014. doi: 10.1016/j.neuro.2007.01.014.

17. Fereshetyan K., Chavushyan V., Danielyan M., Yenkoyan K. Assessment of behavioral, morphological and electrophysiological changes in prenatal and postnatal valproate induced rat models of autism spectrum disorder. Sci Rep. 2021 Dec 6;11(1):23471. doi: 10.1038/s41598-021-02994-6.

18. Kim K.C., Kim P., Go H.S., et al. The critical period of valproate exposure to induce autistic symptoms in Sprague-Dawley rats. Toxicol Lett. 2011;201(2):137-142. doi: 10.1016/j.toxlet.2010.12.018.

19. Oguchi-Katayama A., Monma A., Sekino Y., et al. Comparative gene expression analysis of the amygdala in autistic rat models produced by pre- and post-natal exposures to valproic acid. J Toxicol Sci. 2013;38(3):391-402. doi: 10.2131/jts.38.391.

20. Wagner G.C., Reuhl K.R., Cheh M., et al. A new neurobehavioral model of autism in mice: Pre- and postnatal exposure to sodium valproate. J Autism Dev Disord. 2006;36(6):779-793. doi: 10.1007/s10803-006-0117-y.

21. Yusuf S., Adelaiye A., Abdulkarim A. Effect of Ziziphus mauritiana (L.) seed extracts on spatial recognition memory of rats as measured by the Y-maze test. J Nat Prod. 2009;2.

22. Hacquemand R., Choffat N., Jacquot L., Brand G. Comparison between low doses of TMT and cat odor exposure in anxiety- and fear-related behaviors in mice. Behav Brain Res. 2013;238:227-31. doi: 10.1016/j.bbr.2012.10.014.

23. Kaidanovich-Beilin O., Lipina T., Vukobradovic I., et al. Assessment of social interaction behaviors. J Vis Exp JoVE. 2011;(48):2473. doi: 10.3791/2473.

24. Elnahas E.M., Abuelezz S.A., Mohamad M.I., et al. Validation of prenatal versus postnatal valproic acid rat models of autism: A behavioral and neurobiological study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;108:110185. doi: 10.1016/j.pnpbp.2020.110185.

25. Gąssowska-Dobrowolska M., Cieślik M., Czapski G.A., et al. Prenatal exposure to valproic acid affects microglia and synaptic ultrastructure in a brain-region-specific manner in young-adult male rats: relevance to autism spectrum disorders. Int J Mol Sci. 2020;21(10):3576. doi: 10.3390/ijms21103576.

26. Mohammadi S., Asadi-Shekaari M., Basiri M., et al. Improvement of autistic-like behaviors in adult rats prenatally exposed to valproic acid through early suppression of NMDA receptor function. Psychopharmacology (Berl). 2020;237(1):199-208. doi: 10.1007/s00213-019-05357-2.

27. Varghese M., Keshav N., Jacot-Descombes S., et al. Autism spectrum disorder: Neuropathology and animal models. Acta Neuropathol (Berl). 2017;134(4):537-566. doi: 10.1007/s00401-017-1736-4.

28. Morakotsriwan N., Wattanathorn J., Kirisattayakul W., Chaisiwamongkol K. Autistic-like behaviors, oxidative stress status, and histopathological changes in cerebellum of valproic acid rat model of autism are improved by the combined extract of purple rice and silkworm pupae. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:3206561. doi: 10.1155/2016/3206561.

29. Olexová L., Štefánik P., Kršková L. Increased anxiety-like behaviour and altered GABAergic system in the amygdala and cerebellum of VPA rats — An animal model of autism. Neurosci Lett. 2016;629:9-14. doi: 10.1016/j.neulet.2016.06.035.

30. Brusque A.M., Mello C.F., Buchanan D.N., et al. Effect of chemically induced propionic acidemia on neurobehavioral development of rats. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64(3):529-534. doi: 10.1016/s0091-3057(99)00127-6.

31. Montanari M/, Martella G/, Bonsi P/, Meringolo M. Autism spectrum disorder: Focus on glutamatergic neurotransmission. Int J Mol Sci. 2022;23(7):3861. doi: 10.3390/ijms23073861.

32. Zohny S.M., Habib M.Z., Mohamad M.I., et al. Memantine/Aripiprazole Combination Alleviates Cognitive Dysfunction in Valproic Acid Rat Model of Autism: Hippocampal CREB/BDNF Signaling and Glutamate Homeostasis. Neurotherapeutics. 2023 Mar;20(2):464-483. doi: 10.1007/s13311-023-01360-w.

33. Russo A., Albert M., Judith B. Decreased phosphorylated CREB and AKT in individuals with autism normalized after zinc therapy. Acad J Pediatr Neonatol. 2017;5(3):1-4. doi: 10.19080/AJPN.2017.05.555721.

34. Baquet Z.C., Gorski J.A., Jones K.R. Early striatal dendrite deficits followed by neuron loss with advanced age in the absence of anterograde cortical brain-derived neurotrophic factor. J Neurosci. 2004 Apr 28;24(17):4250-8. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3920-03.2004.

35. Barbosa A.G., Pratesi R., Paz G.S.C., et al. Assessment of BDNF serum levels as a diagnostic marker in children with autism spectrum disorder. Sci Rep. 2020 Oct 15;10(1):17348. doi: 10.1038/s41598-020-74239-x.

36. Spratt E.G., Granholm A.C., Carpenter L.A., et al. Pilot Study and Review: Physiological Differences in BDNF, a Potential Biomarker in Males and Females with Autistic Disorder. Int Neuropsychiatr Dis J. 2015;3(1): 19-26. doi: 10.9734/INDJ/2015/12118.

37. Bittigau P., Sifringer M., Ikonomidou C. Antiepileptic drugs and apoptosis in the developing brain. Ann N Y Acad Sci. 2003;993:103-14; discussion 123-4. doi: 10.1111/j.1749-6632.2003.tb07517.x.

38. Fukuchi M., Nii T., Ishimaru N., et al. Valproic acid induces up- or down-regulation of gene expression responsible for the neuronal excitation and inhibition in rat cortical neurons through its epigenetic actions. Neurosci Res. 2009;65(1):35-43. doi: 10.1016/j.neures.2009.05.002.

39. Bennett G.D., Wlodarczyk B., Calvin J.A., et al. Valproic acid-induced alterations in growth and neurotrophic factor gene expression in murine embryos [corrected]. Reprod Toxicol Elmsford N. 2000;14(1):1-11. doi: 10.1016/s0890-6238(99)00064-7.

40. Shi X.Y., Wang J.W., Cui H., et al. Effects of antiepileptic drugs on mRNA levels of BDNF and NT-3 and cell neogenesis in the developing rat brain. Brain Dev. 2010;32(3):229-235. doi: 10.1016/j.braindev.2009.03.012.