В этом номере журнала представлены работы по изучению фармакодинамики, фармакокинетики и механизма действия в основном новых, создаваемых лекарственных средств. В частности, цикл работ посвящён изучению антиаритмической, противофибрилляторной активности, а также механизма действия нового соединения ЛГМ-124, содержащего антиаритмическое средство лаппаконитина гидробромид. Установлены особенности действия ЛГМ-124 в сравнении с известным антиаритмиком и его преимущества, позволяющие рекомендовать дальнейшее изучение его фармакологической активности.

В экспериментах in vitro, выполненных на изолированных нейронах гиппокампа крыс, изучали электрофизиологические механизмы, лежащие в основе антиаритмической активности комплексного соединения ЛМГ-124, содержащего в своём составе антиаритмическое средство IС класса классификации Vaughan Williams - лаппаконитина гидробромид. В качестве препарата сравнения использовали прототип - лаппаконитина гидробромид. Электрическую активность нейронов регистрировали методом patch-clamp в конфигурации whole cell. Показано, что соединение ЛМГ-124 эффективно ингибирует быстрый входящий Na+ ток, протекающий через трансмембранные потенциал-зависимые быстрые Na+ каналы. Этот эффект соединения ЛМГ-124 реализуется на уровне открытого Na+ канала. Как следует из полученных данных, соединение ЛМГ-124, в отличие от лаппаконитина гидробромида, блокирует не только Na+ каналы, но частично и К+ каналы, в силу чего его можно отнести к антиаритмическим лекарственным средствам, потенциально обладающим свойствами антиаритмиков Ia класса, по классификации Vaughan Williams.

На двух моделях нарушений ритма сердца, вызванных аконитином, проведено сравнительное изучение антиаритмической и противофибрилляторной активности эталонного препарата лаппаконитина гидробромида и соединения ЛМГ-124. Показано, что оба соединения обладают антиаритмическим действием. Вместе с тем, соединение ЛМГ-124 реализует своё антиаритмическое действие в существенно меньшей дозе. При этом соединение ЛМГ-124 проявляет выраженную противофибрилляторную активность, в отличие от эталонного препарата лаппаконитина гидробромида, который в изученной дозе подобной активностью не обладает.

Сравнительное изучение противофибрилляторной активности соединения ЛМГ-124 и эталонного препарата лаппаконитина гидробромид было выполнено на модели реперфузионных аритмий. Показано, что оба препарата проявляют антиаритмическую и противофибрилляторную активность, однако соединение ЛМГ-124 реализует своё действие в существенно меньшей дозе.

Изучены анксиолитические свойства ГБ-115, дипептидного аналога эндогенного тетрапептида холецистокинина у животных с повышенным уровнем эмоциональности при пероральном введении в диапазоне доз 0,25-2,0 мг/кг. В тесте ПКЛ анксиолитическое действие ГБ-115, сопоставимое с феназепамом, установлено у инбредных мышей BALB/c и у «старых» крыс, потреблявших 10% раствор этанола в течение 33 недель на фоне алкогольной депривации. ГБ-115 в дозах 0,5-2,0 мг/кг не вызывал седативного действия, в то время как феназепам статистически значимо угнетал спонтанную двигательную активность мышей BALB/c в актометре. Полученные результаты демонстрируют наличие у ГБ-115 (таблетка 0,001) выраженных анксиолитических свойств, лишённых побочных эффектов, характерных для производных бензодиазепина, на экспериментальных моделях с повышенным уровнем тревожности

Целью исследования явилось сравнительное изучение эффектов противосудорожных веществ леветирацетама и нового производного пирролидона-2 соединения ГИЖ-290 на спектр поведенческой активности инбредных мышей BALB/c и C57BL/6 в условиях теста «закрытый крестообразный лабиринт». Установлено, что леветирацетам (600 мг/кг/день, 5 дней, в/б) ухудшает когнитивные функции у мышей линии C57BL/6, усиливает тревожность и уменьшает двигательную активность у мышей линии BALB/с. Соединение ГИЖ-290 (5 мг/кг/день, 5 дней, в/б) не оказывает влияния на поведение мышей линии C57BL/6, а у мышей BALB/c снижает локомоторную активность.

Представлены результаты изучения фармакокинетики метаболита тропоксина (оксима тропинона; М-1) у экспериментальных животных (кролики и крысы) и человека после введения/применения различных доз тропоксина. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров, характеризующих интенсивность образования метаболита, у животных и человека выявил следующую закономерность: время достижения C_max метаболита М-1 в плазме крови возрастает в ряду крыса>человек>кролик. Скорость элиминации М-1 замедлялась в ряду крыса>кролик>человек.

Описана методика количественного анализа гистаминолитика III поколения - фексофенадина в плазме крови людей методом ВЭЖХ с УФ-детектированием при длине волны 220 нм. Анализ выполнялся в изократическом режиме на хроматографической системе Stayer с применением обращенно-фазной колонки Phenomenex Synergi 4u PoLar-RP 80A (250x4,6 мм) с размером частиц сорбента 4 мкм и подвижной фазы (ацетонитрил-вода-кислота уксусная ледяная-триэтиламин в соотношении 267:128:4,7:7) с pH 6,15. Время удерживания фексофенадина составило 14,91±0,25 мин. Экстракция фексофенадина из плазмы крови осуществлялась ацетонитрилом (2 мл плазмы и 4 мл ацетонитрила) путём встряхивания на приборе Shaker при 400 об/мин 15 мин, центрифугирования при 3 500 об/мин 15 мин и упаривания супернатанта на роторно-вакуумном испарителе при 50 °С. Коэффициент экстракции фексофенадина составил 84,14%. Разработанная методика характеризуется чувствительностью, специфичностью, простотой выполнения, воспроизводимостью и линейностью в интервале плазменных концентраций после перорального применения 180 мг вещества (таблетки, покрытые оболочкой Аллегра, 180 мг, Sanofi-Aventis, США) здоровыми добровольцами.

Представлены результаты экспериментального исследования эффектов препарата Лаеннек на фоне хронической перегрузки железом. Длительное (2 мес) применение сульфата железа или железа в составе полимальтозного комплекса приводило к хронической перегрузке железом (гемосидероз). Нарушения функции печени и почек более выражены при использовании сульфата железа и несколько менее - при использовании полимальтозного комплекса. Лаеннек приводил к снижению повреждения гепатоцитов (снижались уровни АЛТ). По данным гистологического анализа, применение Лаеннека снижало отложение железа в печени и почках и полностью предотвращало формирование отложений железа в головном мозге.

Состояние хронического стресса, вызвано различными экзогенными факторами, всегда сопровождается состоянием возбуждения в центральной нервной системе, нейродегенеративной неупорядоченностью функций организма, нарушениями метаболических и физиологических процессов, иммунными отклонениями. Для повышения стрессоустойчивости необходимо поддержание в организме сбалансированности функций нервной, иммунной, эндокринной, антиоксидантной и монооксигеназной систем. Проведённый анализ данных литературы и результаты собственных исследований авторов дают основание заключить, что повышение стрессоустойчивости может быть достигнуто за счёт снижения уровня свободнорадикального окисления, оптимизации липидно-холестеролового и гормонального статуса при использовании антистрессовых препаратов нового поколения, к которым можно отнести органические соли лития. В отличие от многочисленных синтетических транквилизаторов и седативных веществ, воздействующих на нейрорецепторы, органические соли лития влияют на психическую активность, не затрагивая нейрорецепторный аппарат мозга, и включаются в регуляцию нейросинаптической активности за счёт ингибирования ферментов, ответственных за главный метаболический путь деградации гамма-аминомасляной кислоты - ингибирование ГАМК-декарбоксилазы и ГАМК-аминотрансферазы. Есть основания считать такой способ повышения стрессоустойчивости не только более эффективным, но и более физиологичным. Соединения органической соли лития с аскорбиновой кислотой комплексно воздействуют на нейрогуморальный статус и нормализуют его, при этом эффект от их применения является следствием снижения уровня свободнорадикального окисления, включая липопероксидацию. Ионы лития способствуют поддержанию нормальной возбудимости ЦНС и тонуса кровеносных сосудов за счёт снижения избыточной концентрации норадреналина в ЦНС и нормализации уровня ионов натрия в нервных и мышечных клетках. Комплексный характер нейролептического действия препаратов лития объясняется существованием нескольких путей воздействия ионов лития на физиологические процессы. При достаточной обеспеченности литием чувствительность мозга к дофамину повышается. Ионы лития оказывают влияние на гомеостаз нейротрансмиттеров, повышают синтез нейротрофических факторов и чувствительность клеток нервной системы к их воздействию. Дальнейшее изучение физиологического действия органических солей лития позволит расширить представления о механизме антистрессового действия препаратов этого типа и наметить реальные пути повышения стрессоустойчивости человека и животных, в лечении и профилактике депрессивных и субдепрессивных состояний.