К вопросу об оценке влияния фактора группы на биоэквивалентность препаратов при проведении клинических исследований

Актуальность. При проведении клинических исследований биоэквивалентности (БЭ) нередко возникает необходимость разделения общей выборки добровольцев на несколько групп (когорт) из-за ограничений коечного фонда. Учёт фактора «Группа» в дисперсионной модели (ANOVA) остаётся дискуссионным: исторически жёсткие требования FDA сменились более гибкими подходами ICH M13A, однако в нормативных документах Евразийского экономического союза (ЕАЭС) сохраняются неопределённости положений, связанные со структурой факторов, а также сохранением консервативного подхода к статистической обработке данных при переходе от стандартной к модифицированной модели ANOVA.
Цель. Проанализировать эволюцию регуляторных требований к учёту фактора «Группа» и статистически оценить его реальное влияние на ширину 90 % доверительного интервала и остаточную дисперсию при проведении исследований БЭ.
Материалы и методы. Проведён критический обзор руководств FDA (2001, 2022), ICH M13A (2024), EMA (2010) и Правил ЕАЭС (Решение № 85). Выполнен ретроспективный анализ 17 исследований БЭ (34 пары сравнений стандартной и модифицированной моделей ANOVA) с дизайном 2×2×2, выполненных в одном центре за период 2010–2025 гг. Оценивали относительное изменение ширины доверительного интервала (ΔW, %) и остаточной дисперсии (ΔMSE, %) при добавлении групповых факторов. Проведена стратификация по уровню внутрииндивидуальной вариабельности (низкая, умеренная, высокая) и корреляционный анализ с временным разрывом между когортами (ΔT, дни).
Результаты. Статистически значимых различий между стандартной и модифицированной моделями не выявлено (p = 0,351). Среднее ΔW составило −0,37 % (медиана 0,55 %; диапазон от −9,12 до +3,18 %). Корреляция ΔW с временным разрывом (от 2 до 10 дней) отсутствовала (ρ = −0,039; p = 0,825). В стратифицированных подгруппах изменение MSE было незначимым: для низкой вариабельности –0,66 % (p = 0,962), для умеренной — 3,44 % (p = 0,118), для высокой +1,65 % (p = 0,119). График Блэнда–Алтмана подтвердил высокую согласованность стандартной и модифицированной моделей (95 % границ согласия от –5,93 до +5,19 %).
Заключение. При временном лаге между когортами до 10 суток и строгой стандартизации процедур включение фактора «Группа» в модель ANOVA не приводит к клинически значимому изменению ширины доверительного интервала или остаточной дисперсии независимо от исходной вариабельности препарата. Это позволяет проводить исследования с разделением на группы без риска расширения доверительного интервала. Нормативная база ЕАЭС нуждается в актуализации с учётом современных рекомендаций ICH M13A, фактор «Группа» — это в первую очередь организационная составляющая, продиктованная регуляторами, а не то, что может серьёзно повлиять на вывод о БЭ.

1. Patterson S. A Review of the Development of Biostatistical Design and Analysis Techniques for Assessing In Vivo Bioequivalence: Part Two. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001; 63(3):69-186. Available from: https://www.ijpsonline.com/articles/a-review-of-the-development-of-biostatisticaldesign-and-analysis-techniques-for-assessing-in-vivo-bioequivalence--part-.pdf [cited 2006 June 09].

2. Верведа А. Б., Василюк В. Б., Сыраева Г. И., Фарапонова М. В. Выделение субъектов c низким исходным уровнем вариабельности фармакокинетических параметров в рамках проведения клинических исследований с включением метода биоимпедансометрии. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2025;(2):36-50. doi: 10.37489/2587-7836-2025-2-36-50. EDN: VXDNCN

3. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence [Internet]. Rockville, MD: Center for Drug Evaluation and Research (CDER), January 2001. 49 p. Available from: https://www.gmp-compliance.org/files/guidemgr/3616fnl.pdf [cited 2006 June 14].

4. Food and Drug Administration. Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence: Guidance for Industry [Internet]. Silver Spring, MD: Center for Drug Evaluation and Research (CDER), May 2026. Available from: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/statistical-approaches-establishing-bioequivalence [cited 2006 June 14].

5. ICH M13A Guideline on bioequivalence for immediate-release solid oral dosage forms [Internet]: Step 5 / European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use. – Amsterdam, 25 July 2024. 22 p. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientificguideline/ich-m13a-guideline-bioequivalence-immediaterelease-solid-oraldosage-forms-step-5_en.pdf [cited 2006 June 14].

6. Guideline on the investigation of bioequivalence [Internet]: Rev. 1 / European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use. – London, 20 January 2010. 27 p. Doc. Ref.: CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf [cited 2006 June 14].

7. Considerations regarding the implementation of ICH M13A on bioequivalence for immediate-release solid oral dosage forms [Internet]: EMA/531548/2024 / European Medicines Agency. – 17 February 2025. 3 p. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientificguideline/considerations-regarding-implementation-ich-m13a-bioequivalenceimmediate-release-solid-oral-dosage-forms_en.pdf [cited 2006 June 14].

8. Правила проведения исследований биоэквивалентности воспроизведённых лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе: утв. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 30.06.2015 № 85. Доступно по: https://regulation.eaeunion.org/upload/iblock/208/f7mlwji7ijsvcwnc1lxkdvyyi4ymaeto/ria_30062015_att.pdf Ссылка активна на 09.06.2006.

9. Schütz H. Group 'Effect': To Pool or Not to Pool? [Internet]. BEBAc : Bioequivalence & Bioavailability. 2025 8 October. Available from: https://bebac.at/articles/Group-Effect.phtml [cited 2006 June 09].

10. Chow SC. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies / SC Chow, JP Liu. 3rd ed. Boca Raton: CRC Press, 2009. xxii, 733 p. (Chapman & Hall/CRC Biostatistics Series ; 27).

11. Bae KS, Kang SH. Bioequivalence data analysis for the case of separate hospitalization. Transl Clin Pharmacol. 2017 Jun;25(2):93-100. doi: 10.12793/tcp.2017.25.2.93.

12. Midha KK, McKay G. Bioequivalence; its history, practice, and future. AAPS J. 2009 Dec;11(4):664-70. doi: 10.1208/s12248-009-9142-z.

13. Berg M, Privitera M, Gidal B, et al. The History of the FDA 80-125 Rule for Bioequivalence of Generic Drugs Including AEDs. American Epilepsy Society. 3 Dec 2, 2010. Abstract № 3.129. Available from: https://aesnet.org/abstractslisting/the-history-of-the-fda-80-125-rule-for-bioequivalence-ofgeneric-drugs-including-aeds [cited 2006 June 14].

14. Sun W. Bioequivalence Studies in Multiple Groups // U.S. Food and Drug Administration: [сайт]. – Silver Spring, MD, 2023. 14 March. 7 p. Available from: https://www.fda.gov/media/167459/download [cited 2006 June 15].

15. Vandeputte D, De Commer L, Tito RY, et al. Temporal variability in quantitative human gut microbiome profiles and implications for clinical research. Nat Commun. 2021 Nov 18;12(1):6740. doi: 10.1038/s41467-021-27098-7.

16. Marzo A. Open questions on bioequivalence: what about the time interval between two consecutive trials? Arzneimittelforschung. 2007;57(7):505-6. doi: 10.1055/s-0031-1296638.