Верведа Алексей Борисович — к. м. н, с. н. с.
Санкт-Петербург
Aleksey B. Verveda — PhD, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher of Scientific Work
St. Petersburg
Сыраева Гульнара Ислямовна — к. м. н., ассистент кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины; заместитель управляющего
Санкт-Петербург
Gulnara I. Syraeva — PhD, Cand. Sci. (Med.), Department of Clinical Pharmacology and Evidence-based Medicine; Deputy CEO
St. Petersburg
Василюк Василий Богданович — д. м. н., профессор кафедры токсикологии, экстремальной и водолазной медицины; Управляющий
Санкт-Петербург
Vasiliy B. Vasilyuk — Dr. Sci. (Med.), professor of the Department of Toxicology, Extreme and Diving Medicine; Manager
St. Petersburg
Фарапонова Мария Валерьевна — заместитель управляющего по научной работе
Санкт-Петербург
Maria V. Faraponova — Deputy Manager for Scientific Work
St. Petersburg
Кудряшова Александра Михайловна — н. с. лаборатории медицинской биотехнологии
Москва
Alexandra M. Kudryashova — Researcher of Laboratory of Medical Biotechnology
Moscow
Актуальность. При проведении клинических исследований биоэквивалентности (БЭ) нередко возникает необходимость разделения общей выборки добровольцев на несколько групп (когорт) из-за ограничений коечного фонда. Учёт фактора «Группа» в дисперсионной модели (ANOVA) остаётся дискуссионным: исторически жёсткие требования FDA сменились более гибкими подходами ICH M13A, однако в нормативных документах Евразийского экономического союза (ЕАЭС) сохраняются неопределённости положений, связанные со структурой факторов, а также сохранением консервативного подхода к статистической обработке данных при переходе от стандартной к модифицированной модели ANOVA.Цель. Проанализировать эволюцию регуляторных требований к учёту фактора «Группа» и статистически оценить его реальное влияние на ширину 90 % доверительного интервала и остаточную дисперсию при проведении исследований БЭ.Материалы и методы. Проведён критический обзор руководств FDA (2001, 2022), ICH M13A (2024), EMA (2010) и Правил ЕАЭС (Решение № 85). Выполнен ретроспективный анализ 17 исследований БЭ (34 пары сравнений стандартной и модифицированной моделей ANOVA) с дизайном 2×2×2, выполненных в одном центре за период 2010–2025 гг. Оценивали относительное изменение ширины доверительного интервала (ΔW, %) и остаточной дисперсии (ΔMSE, %) при добавлении групповых факторов. Проведена стратификация по уровню внутрииндивидуальной вариабельности (низкая, умеренная, высокая) и корреляционный анализ с временным разрывом между когортами (ΔT, дни).Результаты. Статистически значимых различий между стандартной и модифицированной моделями не выявлено (p = 0,351). Среднее ΔW составило −0,37 % (медиана 0,55 %; диапазон от −9,12 до +3,18 %). Корреляция ΔW с временным разрывом (от 2 до 10 дней) отсутствовала (ρ = −0,039; p = 0,825). В стратифицированных подгруппах изменение MSE было незначимым: для низкой вариабельности –0,66 % (p = 0,962), для умеренной — 3,44 % (p = 0,118), для высокой +1,65 % (p = 0,119). График Блэнда–Алтмана подтвердил высокую согласованность стандартной и модифицированной моделей (95 % границ согласия от –5,93 до +5,19 %).Заключение. При временном лаге между когортами до 10 суток и строгой стандартизации процедур включение фактора «Группа» в модель ANOVA не приводит к клинически значимому изменению ширины доверительного интервала или остаточной дисперсии независимо от исходной вариабельности препарата. Это позволяет проводить исследования с разделением на группы без риска расширения доверительного интервала. Нормативная база ЕАЭС нуждается в актуализации с учётом современных рекомендаций ICH M13A, фактор «Группа» — это в первую очередь организационная составляющая, продиктованная регуляторами, а не то, что может серьёзно повлиять на вывод о БЭ.
Background. In clinical bioequivalence (BE) studies, the need to split the overall sample of volunteers into several groups (cohorts) often arises due to bed-capacity constraints. The inclusion of the “Group” factor in the analysis of variance (ANOVA) model remains a matter of debate: historically stringent FDA requirements are being replaced by more flexible ICH M13A approaches, but the regulatory documents of the Eurasian Economic Union (EAEU) still contain uncertainties and certain risks related to the fact that including this factor may widen the confidence interval and thus hinder the demonstration of BE.Objective. To analyze the evolution of regulatory requirements for accounting for the “Group” factor and to statistically assess its actual impact on the width of the 90 % confidence interval and on residual variance in BE studies.Methods. A critical review was conducted of FDA guidance (2001, 2022), ICH M13A (2024), EMA (2010) and the EAEU Rules (Decision No. 85). A retrospective analysis of 17 BE studies (34 pairs of comparisons between standard and modified ANOVA models) with a 2×2×2 design, performed at a single center during 2010–2025, was carried out. The relative change in confidence interval width (ΔW, %) and in residual variance (ΔMSE, %) upon adding group factors was evaluated. Stratification by intra-subject variability level (low, moderate, high) and correlation analysis with the time gap between cohorts (ΔT, days) were performed.Results. No statistically significant differences were found between the standard and modified models (p = 0.351). The mean ΔW was −0.37 % (median 0.55 %; range −9.12 to +3.18 %). No correlation was observed between ΔW and the time gap (ranging from 2 to 10 days) (ρ = –0.039; p = 0.825). In the stratified subgroups, the change in MSE was not significant: for low variability –0.66 % (p = 0.962), for moderate −3.44 % (p = 0.118), and for high +1.65 % (p = 0.119). The Bland–Altman plot confirmed good agreement between the models (95 % limits of agreement from −5.93 % to +5.19 %).Conclusion. When the time lag between cohorts is up to 10 days and procedures are strictly standardized, inclusion of the “Group” factor in the ANOVA model does not lead to a clinically meaningful change in the confidence interval width or residual variance, irrespective of the drug’s inherent variability. This allows studies to be conducted with group separation without the risk of unjustified widening of the confidence interval. The EAEU regulatory framework needs to be updated in line with the current ICH M13A recommendations. The “Group” factor is primarily an organizational component imposed by regulators, rather than a factor that can seriously affect the BE conclusion.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.