2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол (хлонизол): содержание в крови у крыс после внутривенного введения и химическая устойчивость

Актуальность. Отечественное противоопухолевое соединение 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол (хлонизол) обладает высокой противоопухолевой активностью на широком спектре экспериментальных опухолей.

Цель. Изучить содержание хлонизола в крови у крыс в разные сроки после внутривенного введения и его химическую устойчивость в 0,9 % растворе натрия хлорида, моче и сыворотке крови.

Методы. Концентрацию хлонизола в различных средах определяли методом ВЭЖХ. В опытах in vivo на 10 крысах самцах с массой тела 180–200 г. концентрацию хлонизола определяли в крови у крыс через 2, 30, 60, 90 и 120 мин после его внутривенного введения в дозе 40 мг/кг. В опытах in vitro 0,1 % раствор хлонизола инкубировали при 37 °С в трёх средах: 0,9 % растворе натрия хлорида, сыворотке крови и моче. Через разные промежутки времени отбирали аликвоты и анализировали на содержание хлонизола. Устойчивость хлонизола оценивалась по отношению его концентрации до и после инкубации, выраженному в процентах.

Результаты. При внутривенном введении хлонизола в дозе 40 мг/кг крысам его полное исчезновение из крови наблюдалось в течение 2 часов. Время полувыведения составило 27 минут. Из трёх сред, изученных в опытах in vitro, хлонизол был наиболее устойчив в 0,9 % растворе натрия хлорида (89 % содержания от исходного уровня после 10 часов инкубации при 37 °С). Менее устойчив, но достаточно долго – в моче (60 % от исходного после 1 часа инкубации и 37 % после 2 часов). Наименьшая устойчивость хлонизола была в сыворотке крови (снижение концентрации до 11 % через 1 час и до 0 после 2 часов инкубации).

Заключение. Полученные результаты позволяют сделать предположения о возможных путях применения хлонизола. Высокая устойчивость хлонизола в 0,9 % растворе натрия хлорида позволит осуществлять его длительные капельные внутривенные инфузии, а также перфузионную интраартериальную химиотерапию. Сохранение концентрации хлонизола в моче на уровне 60 % от исходной в течение 1 часа позволит использовать внутрипузырные инстилляции хлонизола при поверхностном раке мочевого пузыря.

1. . Стуков А.Н., Есиков К.А., Усманова Л.М. и др. Способ синтеза 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, обладающего противоопухолевой активностью. Патент на изобретение RU 2678846 C1, 04.02.2019. Заявка № 2018140004 от 12.11.2018.

2. Stukov AN, Esikov KA, Usmanova LM, et al. Synthesis and antitumor activity of 2-[3-(2-chloroethy)-3-nitrosoureido]-1,3-propanediol (chlonisol). Pharmaceutical Chemistry Journal. 2020;54(6):579-581. doi: 10.1007/s11094-020-02242-7.

3. Александров В.А., Стуков А.И., Змитриченко Ю.Г., Точильников Г.В. Противоопухолевое действие 2-[3-(2-хлорэтил-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (хлонизола) на рост спонтанных опухолей молочной железы у HER-2/neu трансгенных мышей. Сибирский онкологический журнал. 2023;22(3):76-82.

4. Муразов Я.Г., Стуков А.Н., Змитриченко Ю.Г., Точильников Г.В. Влияние отечественного противоопухолевого соединения из класса нитрозоалкилмочевин хлонизола на общую выживаемость лабораторных грызунов с интракраниальными опухолями: метаанализ результатов доклинических исследований. Лабораторные животные для научных исследований. 2022;5(2):45-51.