В статье проанализированы нормативные и научно-методические документы Евразийского экономического союза (ЕАЭС) и Российской Федерации, посвящённые проведению доклинических исследований безопасности лекарственных средств. Выявлены области исследований, для которых целесообразна разработка специальных руководств ЕАЭС, посвящённых стратегиям проведения доклинических исследований безопасности. На основе анализа международной нормативно-методической базы предложены элементы зарубежного опыта по доклинической оценке, безопасности лекарственных средств для переноса в практику ЕАЭС.

Ферроптоз — это регулируемая форма гибели клеток, характеризующаяся железозависимым перекисным окислением липидов. С момента своего первоначального описания он привлёк значительное внимание из-за его последствий при различных заболеваниях, включая рак, нейродегенерацию и ишемически-реперфузионное повреждение. Процесс старения характеризуется прогрессирующим снижением клеточной функции и повышенной восприимчивостью к окислительному повреждению, оба из которых пересекаются с путями ферроптоза. В этом обзоре исследуется сложная связь между ферроптозом и старением, с упором на молекулярные механизмы, роль метаболизма железа, последствия при возрастных заболеваниях и потенциальные терапевтические стратегии. Понимая взаимодействие между ферроптозом и старением, исследователи могут обнаружить новые цели для содействия здоровому старению и смягчения возрастных расстройств.

Обоснование. В ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий был сконструирован и синтезирован дипептидный лиганд TSPO — соединение амид N-фенилпропионил-L-триптофанил-L-лейцина (ГД-102), у которого ранее была установлена анксиолитическая и антидепрессантоподобная активности в опытах на мышах.

Цель работы — исследование анксиолитической активности и возможных побочных ээфектов ГД-102 в широком диапазоне доз от 0,01 до 5,0 мг/кг в экспериментах на крысах и мышах.

Материалы и методы. Фармакологические эффекты ГД-102 изучали при его однократном внутрибрюшинном введении. Анксиолитическую активность ГД-102 изучали на крысах в тесте приподнятого крестообразного лабиринта. Для регистрации ориентировочно-исследовательского поведения применяли тест «залезания на сетку», изучение миорелаксантных свойств проводили в тестах «вращающийся стержень» и «горизонтальная перекладина».

Результаты. Установлено, что ГД-102 при однократном введении в дозах 1,0 и 0,1 мг/кг оказывает выраженное анксиолитическое действие в тесте приподнятого крестообразного лабиринта, достоверно увеличивая время пребывания крыс в открытых рукавах лабиринта и количества заходов в открытые рукава лабиринта. Изучение седативного/активирующего эффектов на различных моделях поведения свидетельствует об отсутствии у соединения ГД-102 в широком диапазоне доз (от 0,01 до 5,0 мг/кг) способности изменять ориентировочно-исследовательское поведение. В диапазоне доз от 0,01 до 5,0 мг/кг соединение ГД-102 не нарушает координацию движений в тесте вращающегося стержня и рефлекс подтягивания на горизонтальной перекладине, что свидетельствует об отсутствии у соединения ГД-102 побочного миорелаксантного действия.

Заключение. Полученные результаты позволяют заключить, что дипептидный лиганд транслокаторного белка TSPO — соединение ГД-102 — обладает выраженным анксиолитическим действием и не оказывает в широком диапазоне доз седативного и миорелаксантного действия, что обуславливает целесообразность его дальнейшего расширенного преклинического изучения.

Актуальность. Метформин — противодиабетическое средство в терапии сахарного диабета 2-го типа, обладающего комплексом фармакологических эффектов, которые могут позволить применять его в качестве геропротектора и средства для лечения когнитивных и поведенческих нарушений. Метформин при пероральном применении имеет низкую биодоступность (50–60 %), а также риск развития побочных эффектов, что является обоснованием для изучения интраназального пути введения метформина.

Цель. Исследование поведенческих эффектов метформина при интраназальном введении как обоснование для разработки его интраназальной лекарственной формы.

Материалы и методы. Объект исследования — метформин, применяемый интраназально (и/н) крысам в дозе 70 мг/кг. Для сравнения был использован внутрижелудочный (в/ж) путь введения (70 мг/кг). После 30-дневного и/н и в/ж введения метформина крысам проведены поведенческие тесты: «Т-лабиринт», «Водный лабиринт Морриса», «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), а также «Экстраполяционное избавление» (ЭПИ). Для статистической обработки был использован t-критерий Стьюдента в программе Graph pad Prism 8.0.1.

Результаты. При и/н введении отмечалось снижение латентного периода выбора рукава в 5,6 раза (p = 0,022), а при в/ж — в 4,3 раза (р = 0,046) по сравнению с контролем в тесте «Т-лабиринт». При и/н применении статистически значимого результата не обнаружено в тесте «ПКЛ», в отличие от в/ж, при котором продолжительность пребывания крыс в «открытом рукаве» было в 3,0 раза (р = 0,01) больше контроля, а в «закрытом рукаве» — в 1,3 раза (р = 0,01) меньше. В тесте «ЭПИ» и/н введение метформина способствовало уменьшению продолжительности прыжков в 5,1 раза (р = 0,02), а при в/ж введении в 2,9 раза (р = 0,038) по сравнению с контролем.

Заключение. Интраназальное введение метформина может рассматриваться как альтернативный способ его применения и явиться основанием для разработки системы направленной доставки метформина.

Актуальность. Болезнь Паркинсона (БП) — нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательными нарушениями. Используемая в настоящее время противопаркинсоническая фармакотерапия, несмотря на симптоматическое улучшение пациентов, сопряжена с выраженными побочными эффектами. Комбинация субстанций ладастена с фабомотизолом может обладать потенциальным нейропротекторным эффектом в условиях нейродегенерации, наблюдаемой при БП, благодаря своему мультитаргетному механизму действия.

Цель работы. Изучение потенциальной антипаркинсонической активности комбинации субстанций ладастена с фабомотизолом на модели

паракват-индуцированного паркинсонического синдрома (ПС).

Методы. ПС моделировали внутрибрюшинным введением мышам линии C57Bl/6 параквата (10 мг/кг) 1 раз каждые 3–4 дня на протяжении 21 дня. Животные были разделены на 4 группы: 1) пассивный контроль, 2) активный контроль, 3) комбинация ладастен + фабомотизол, 4) леводопа. Животные были протестированы в батарее поведенческих тестов на каждой неделе эксперимента.

Результаты. Комбинация субстанций ладастена с фабомотизолом успешно устраняла все проявления ПС в батарее поведенческих тестов, причём наиболее выраженная разница по сравнению с активным контролем в большинстве тестов была обнаружена на 3-й неделе эксперимента. Так, на фоне данной комбинации время удержания в тесте «вращающийся стержень» было выше в 2,38 (p < 0,0001) и в 1,5 раза (p < 0,01) при постоянной и нарастающей скорости, время поворота и спуска в тесте «вертикальный стержень» сократилось в 1,4 (p < 0,05) и 1,53 раза (p < 0,001).

Заключение. Комбинация ладастена с фабомотизолом снижала выраженность ПС, моделируемого внутрибрюшинным введением параквата, в батарее поведенческих тестов, при этом сопоставимо с эффектами леводопы.

Актуальность. Гестационный сахарный диабет (ГСД) является наиболее распространённым осложнением беременности. Отсутствие биологической модели ГСД осложняет поиск подходящей фармакотерапии и ставит задачу по разработке валидной модели этого заболевания.

Цель. Целью настоящей работы являлась разработка биологической модели ГСД, сопровождающейся метаболическими нарушениями у беременных крыс, при использовании в качестве диабетогенных факторов высококалорийной диеты в сочетании с тилоксаполом.

Материалы и методы. ГСД моделировали путём содержания беременных самок крыс Wistar на высококалорийной диете сроком не менее 7 недель в сочетании с внутрибрюшинным введением тилоксапола в дозах 200 и 400 мг/кг в различные дни беременности, параллельно оценив дозозависимость эффектов тилоксапола путём его однократного внутрибрюшинного введения самкам крыс Wistar в дозах 200, 300, 400 мг/кг.

Результаты. Исследование показало, что оптимальным при индукции ГСД по целевым показателям является сочетание высококалорийной диеты с введением тилоксапола в дозе 200 мг/кг. В этом случае наблюдается выраженное нарушение толерантности к глюкозе, увеличение уровней глюкозы, общего холестерина, триацилглицеридов и липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови. При применении тилоксапола в дозе 400 мг/кг наблюдали выраженный эмбриолетальный эффект, а применение диабетогена в дозировке 300 мг/кг не приводило к изменению регистрируемых параметров.

Заключение. Предложенная биомодель демонстрирует основные патогномоничные симптомы ГСД и может быть полезна при изучении механизмов развития и разработке новых средств лечения данной патологии.

Введение. Низкомолекулярные миметики нейротрофина-3 (NT-3) рассматриваются как перспективные соединения для создания новых лекарственных средств. Одним из первых обязательных этапов доклинического исследования лекарств-кандидатов является оценка острой токсичности. Целью настоящей работы явилась оценка острой токсичности вновь синтезированного димерного дипептидного миметика 4-й петли NT-3 (соединение ГТС-301), вводимого внутрибрюшинно самкам и самцам беспородных мышей.

Материалы и методы. ГТС-301 (гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-аспарагинил-аспарагина, субстанция, в 1 % крахмале) вводили однократно внутрибрюшинно мышам в максимально возможном объёме и максимально возможной концентрации. Животные контрольной группы получили эквивалентный объём 1 % раствора крахмала. Регистрировали сроки развития интоксикации животных с подробным описанием наблюдаемой клинической картины. Эвтаназию и патологоанатомическое вскрытие проводили на 15-е сутки после введения ГТС-301.

Результаты. В ходе 14-дневного наблюдения за мышами, получившими ГТС-301 в дозах 1 и 2 г/кг, установлена гибель только одного животного после введения ГТС-301 в максимально допустимом объёме и максимально возможной концентрации (2 г/кг), что не позволило рассчитать среднесмертельную дозу соединения для мышей. Морфологическая картина внутренних органов, обнаруженная при патологоанатомическом вскрытии всех экспериментальных животных, не отличалась от таковой, наблюдаемой у контрольных животных.

Заключение. Установлено, что соединение ГТС-301 при внутрибрюшинном введении является практически нетоксичным и по классификации Сидорова К.К. (1973 г.) может быть отнесено к 5 классу токсичности.

Актуальность. Артериальная гипертензия (АГ) широко распространена во всём мире. К сожалению, лишь небольшая часть пациентов достигает целевых показателей артериального давления (АД). Одной из возможных причин неэффективности лечения АГ являются особенности фармакокинетики антигипертензивных препаратов.

Цель. Оценить фармакокинетику валсартана у пациентов с АГ.

Методы. Проведено открытое когортное исследование. В анализ включены 28 пациентов, из них 15 (53,6 %) с неконтролируемой АГ. Все пациенты регулярно принимали валсартан, амлодипин, индапамид в течение месяца. Утром натощак перед и через 2 ч после приёма валсартана у всех больных брали образцы венозной крови для оценки его концентрации методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией.

Результаты. По основным сопутствующим заболеваниям пациенты двух групп были сопоставимы. C_0ч и C_2ч валсартана статистически значимо не отличалась у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ. У 39,3 % пациентов C_0ч и C_2ч валсартана находились в границах терапевтического диапазона (ТД). У 50 % пациентов C_0ч не достигла нижней границы ТД, а у трёх пациентов концентрация валсартана превысила верхнюю границу ТД, у одного из них превышала верхнюю границу ТД почти в три раза. У 13 пациентов, которым валсартан не был рекомендован к приёму, он был найден в следовых количествах.

Заключение. Таким образом, для повышения эффективности и безопасности терапии валсартаном целесообразно мониторирование его концентрации в сыворотке крови.