Калиевый канал hERG-подтипа (Kv11.1) является одной из важнейших и одной из наиболее изученных биологических мишеней для создания кардиопротекторных средств. В ряду биароматических соединений описано большое количество как блокаторов, так и активаторов/модуляторов hERG-канала. Вещества с hERG-механизмом используются прежде всего для эффективной регуляции длительности потенциала действия в тканях сердца и контроля интервала QT на электрокардиограмме. В ряду блокаторов hERG наиболее известным препаратом является дофетилид, который используется для поддержания синусового ритма при мерцательной аритмии. В обзоре рассмотрены все известные на сегодняшний день лиганды hERG-канала с биароматической структурой и данные об их биологических свойствах.

Цель работы – изучение методом синхронной многоканальной кардиоэлектрохронотопографии влияния анксиолитика фабомотизола (15 мг/кг, в/в) на деполяризацию предсердий в острейшую фазу инфаркта миокарда. Методом синхронной многоканальной кардиоэлектрохронотопографии исследована последовательность деполяризации эпикарда предсердий беспородных крыс в острейшую фазу инфаркта миокарда, вызванного перевязкой передней ветви левой коронарной артерии при одновременном введении агониста σ1-рецепторов фабомотизола. Выявлены существенные различия временных характеристик деполяризации предсердий в острейшую фазу инфаркта миокарда у контрольных животных и животных, получивших фабомотизол. У крыс на фоне фабомотизола изменения времени начала деполяризации эпикарда, перехода волны возбуждения от правого к левому предсердию и окончания деполяризации по сравнению с исходным состоянием происходят к 5-й минуте после перевязки коронарного сосуда, в процессе дальнейшего развития острого инфаркта миокарда изменения временных параметров не наблюдаются. У животных контрольной группы изменения временных параметров деполяризации предсердий после перевязки коронарного сосуда развиваются к 10-й минуте после перевязки и продолжают изменяться по мере развития острого инфаркта миокарда. Анксиолитик фабомотизол в острейшей фазе инфаркта миокарда изменяет временные параметры деполяризации предсердий, предотвращая развитие фибрилляции предсердий.

Предложен валидированный метод количественного определения венлафаксина и О-десметилвенлафаксина в плазме крови человека посредством жидкостной тандемной хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/MC). Пробоподготовку проводили жидкофазной экстракцией с поддержкой (SLE, от англ. «supported liquid extraction») с использованием картриджей HyperSEP и промывкой 3-метилбутиловым эфиром. Для измерения содержания целевых веществ использовали тройной квадрупольный масс-спектрометр в режиме детектирования заданных масс (+MRM) в условиях ионизации электрораспылением. Калибровочные кривые носили линейный характер (коэффициент достоверности аппроксимации r² > 0,999). Валидация метода свидетельствовала о достаточно высокой чувствительности, специфичности, правильности и воспроизводимости, а также стабильности аналитов при замораживании–оттаивании и хранении при температуре –20 °С. Метод разработан для применения в терапевтическом лекарственном мониторинге (ТЛМ).

Актуальность. Оценка влияния лекарственных средств на нейромедиаторные процессы является важной составляющей фармакодинамических исследований. Количественное определение моноаминовых нейротрансмиттеров в структурах головного мозга лабораторных животных является актуальной задачей фармакологии и физиологии.

Цель – разработка методики количественного определения серотонина, дофамина, норэпинефрина, гистамина и эпинефрина в гомогенатах головного мозга крыс с помощью ВЭЖХ-МС/МС.

Методы. Выделение нейромедиаторов из мозга крыс осуществляли путём гомогенизации биоматериала с ацетонитрилом и хлористоводородной кислотой. Очистку извлечения проводили с помощью жидкость-жидкостной экстракции с хлороформом и изопропанолом. Детектирование моноаминов осуществляли с помощью масс-спектрометра AB Sciex QTrap 3200MD, хроматографирование проводили с использованием ВЭЖХ Agilent Technologies 1260 Infinity II. В качестве элюента использовали метанол и деионизированную воду.

Результаты. Пробоподготовка представляла собой центрифугирование полученного гомогената, высушивание супернатанта в токе азота, растворение осадка в подвижной фазе, очистку раствора с помощью смеси хлороформа и изопропанола. Для хроматографического разделения моноаминовых нейромедиаторов использовали аналитическую колонку Agilent InfinityLab Poroshell 120 EC-C18 4,6 × 100 мм, 2,7 мкм. Общее время хроматографического анализа составило 12 минут, время удерживания норэпинефрина, эпинефрина, дофамина, серотонина, гистамина составило 2,8; 3,2; 5,4; 7,9; и 2,2 минут, соответственно. Аналитический диапазон методики составил 25,0–5000,0 нг/г для эпинефрина, гистамина и дофамина; 5,0–5000,0 нг/г для серотонина и 50,0–5000,0 для норэпинефрина. Для апробации методики был проведён анализ моноаминовых нейромедиаторов в стриатуме интактных крыс Wistar. Заключение. Разработанная биоаналитическая ВЭЖХ-МС/МС-методика количественного определения моноаминовых нейромедиаторов в головном мозге крыс полностью соответствует валидационным требованиям. Метрологические характеристики методики позволяют с высокой точностью оценить содержание норэпинефрина, эпинефрина, дофамина, серотонина и гистамина в структурах головного мозга крыс.

Актуальность. Сахарный диабет является широко распространённым, социально-значимым заболеванием. В связи с этим важно получить экспериментальную модель, предваряющую последующие эксперименты по фармакологическому скринингу и/или изучению механизма действия антидиабетических средств.

Целью настоящей работы явилась сравнительная оценка проявления гипергликемии, повреждений ДНК и морфологии внутренних органов у мышей BALB/c при моделировании сахарного диабета однократным введением стрептозотоцина в дозе 200 мг/кг и его дробным, пятидневным введением из расчёта 40 мг/кг в сутки.

Методы. В качестве индуктора диабета применяли стрептозотоцин. Препарат вводили мышам однократно в дозе 200 мг/кг или 5-кратно ежедневно в дозе 40 мг/кг. Осуществляли контроль гипергликемии, повреждённости ДНК в клетках мозга, печени, почек, поджелудочной железы и семенников, а также оценивали микроскопическую картину отдельных внутренних органов, включая поджелудочную железу.

Результаты. В обоих вариантах эксперимента прослеживается воспроизведение патогномонических признаков сахарного диабета. Несколько более отчётливо они прослеживаются в варианте эксперимента с дробным, пятидневном введением стрептозотоцина в разовых дозах 40 мг/кг.

Методом поверхностного плазмонного резонанса изучено взаимодействие дипептидного миметика нейротрофина BDNF ГСБ-106 со специфическим для полноразмерного нейротрофина тирозинкиназным TrkB рецептором. Показано достоверное снижение связывания BDNF с TrkB, который был предварительно проинкубирован с ГСБ-106. Полученные данные указывают на взаимодействие ГСБ-106 с TrkB-рецептором.

Для оценки фармакологической безопасности дипептидного миметика 2-й петли BDNF (соединение ГТС-201) при совместном введении с этанолом изучено его влияние на изменение двигательной активности, вызываемое этанолом при остром и субхроническом введении у мышей C57Bl/6 и DBA/2. Установлено, что ГТС-201 в дозе 5,0 мг/кг, в/б, не влияя на спонтанную двигательную активность per se, при предварительном однократном введении препятствовал развитию седативной реакции, вызываемой этанолом (2,0 г/кг, в/б) у мышей C57Bl/6. При субхроническом введении ГТС-201 лишён психостимулирующего действия и влияния на формирование поведенческой сенсибилизации, индуцированной этанолом, у мышей DBA/2. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии в фармакологическом профиле ГТС-201 психостимулирующего компонента и синергизма при использовании с этанолом в низкой дозе.

Актуальность. Телмисартан широко используется в клинической практике при терапии артериальной гипертензии. Он является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип AT1) и эффективен при приёме внутрь. В рамках регистрации препарата Телзап^® было проведено исследование его биоэквивалентности c препаратом Микардис^® с участием 60 здоровых добровольцев.

Цель. Целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение фармакокинетики и подтверждение биоэквивалентности двух препаратов – Микардис^® (телмисартан, таблетки, 80 мг, компании Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия) и Телзап^® (телмисартан, таблетки, 80 мг, компании Зентива к.с., Чешская Республика) у здоровых добровольцев после однократного приёма натощак.

Материалы и методы. Для подтверждения биоэквивалентности было проведено открытое, сравнительное, рандомизированное, одноцентровое, перекрёстное, повторное клиническое исследование с четырьмя этапами. В ходе исследования у добровольцев отбирались образцы плазмы крови, в которых при помощи валидированной ВЭЖХ-МС/МС методики определялись концентрации телмисартана. На основании полученных данных был проведён фармакокинетический и статистический анализ и рассчитаны доверительные интервалы (ДИ) для фармакокинетических параметров С_max и AUC_0-72.

Результаты и обсуждение. На основании результатов статистического анализа было показано, что фармакокинетические параметры тестируемого и референтного препарата характеризуются высоким сходством. Для оцениваемых фармакокинетических параметров телмисартана 90 % ДИ находились в пределах 80–125 % для AUC_0-72, и для C_max в пределах 73,07–136,85 %.

Заключение. Таким образом, согласно применяемым критериям, препараты признаны биоэквивалентными.

Актуальность. Комбинация телмисартана и гидрохлоротиазида показана при лечении артериальной гипертензии. Сочетание этих веществ обуславливает аддитивный эффект, который способствует снижению артериального давления (АД). В рамках регистрации комбинированного препарата Телзап^® Плюс было проведено исследование его биоэкивалентности по сравнению с МикардисПлюс^® с участием 63 здоровых добровольцев.

Цель. Целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение фармакокинетики и подтверждение биоэквивалентности двухкомпонентного препарата Телзап^® Плюс (таблетки 80 мг + 12,5 мг, компания Зентива к.с., Чешская Республика) относительно препарата МикардисПлюс^® (телмисартан+гидрохлоротиазид, таблетки 80 мг + 12,5 мг, компания Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия) у здоровых добровольцев после однократного приёма натощак.

Материалы и методы. Для подтверждения биоэквивалентности было проведено открытое, сравнительное, рандомизированное, перекрёстное клиническое исследование с повторным дизайном в четыре этапа. В ходе исследования у добровольцев отбирались образцы плазмы крови, в которых при помощи валидированной ВЭЖХ-МС/МС методики определялись концентрации телмисартана и гидрохлоротиазида. На основании полученных данных был проведён фармакокинетический и статистический анализ и рассчитаны доверительные интервалы (ДИ) для фармакокинетических параметров С_max и AUC_0-72. Результаты и обсуждение. Было показано, что сравниваемые препараты биоэквивалентны по фармакокинетическим параметрам в отношении как гидрохлоротиазида, так и телмисартана. Для всех оцениваемых фармакокинетических параметров гидрохлоротиазида 90 % ДИ находились в пределах 80–125 %. В случае телмисартана 90 % ДИ для AUC_0-72 находились в пределах 80–125 %, и для C_max в пределах 79,30–126,11 %.

Заключение. Таким образом, согласно применяемым критериям, препараты признаны биоэквивалентными.