В работе представлены результаты исследований фармакокинетики новых дипептидных нейропсихотропных лекарственных средств, модифицированных аналогов эндогенных нейропептидов, анализируются их преимущества с позиций фармакокинетики в сравнении с олигопептидами и методические подходы улучшения их фармакокинетических свойств как на стадии разработки субстанций дипептидов, так и на стадии создания их пероральных лекарственных форм.

Исследовано действие аскорбата лития на модели хронической алкогольной интоксикации. Воздействие алкоголя приводит к возникновению девиантного поведения у животных, повышает агрессию и вызывает необратимые дегенеративные изменения в печени и ЦНС. Аскорбат лития в дозе 5 мг/кг, как и в более высоких дозах (10 и 30 мг/кг), активирует адаптивные механизмы, нормализуя поведенческие реакции в тестах «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт». Гистологический анализ показал, что использование аскорбата лития минимизировало уровень ишемического повреждения нейроцитов до уровня обратимого состояния. В целом, применение аскорбата лития способствует купированию абстинентного синдрома, блокирует возникновение судорог и способствует сохранности функции ЦНС в модели хронической алкогольной интоксикации.

В настоящей работе осуществлён дизайн и синтез нового производного оксима 4-бензоилпиридина - ГИЖ-298 (оксалат 0-(2-морфолиноэтил)оксима 4-бензоилпиридина). Это соединение обладает противосудорожной активностью, устраняя первично-генерализованные судороги в тестах антагонизма с максимальным электрошоком (МЭШ) и коразолом в дозах 0,5-100 мг/кг у грызунов внутрибрюшинно. ЛД₅₀ при внутрибрюшинном введении для соединения ГИЖ-298 составляет 316 мг/кг (мыши). Таким образом, ГИЖ-298 имеет большую терапевтическую широту.

Системно-биологический анализ более 700 магний-зависимых белков протеома человека указал на 7 важнейших направлений действия магния: (1) эмбриональное развитие; (2) энергетический метаболизм; (3) процессы передачи сигналов от рецепторов; (4) неврологические роли; (5) поддержка структуры соединительной ткани; (6) сердечно-сосудистые и (7) иммунологические роли. Дефицит магния во время беременности будет способствовать развитию пороков развития (скелетные дефекты, рахит, грыжа диафрагмы, лицевые пороки, краниосиностоз, нарушения строения ретины и зрения, брахидактилия). В раннем возрасте дефицит магния ассоциирован с синдромом внезапной смерти, в дошкольном и подростковом возрасте приводит к нарушениям функции мышц что, в случае миокарда, ассоциировано с нарушениями сократимости желудочков сердца и аритмией. Для дефицита магния также характерны митохондриальные нарушения, гиперинсулинемия, нарушения структуры кожи и её придатков, опухолевые заболевания и заболевания, ассоциированными с нарушениями энергетического метаболизма (в т. ч. гипопаратиреоз и анемия). Эффекты дефицита магния у плода и у детей существенно утяжеляются на фоне недостаточности витамина В₆ (пиридоксин). Результаты протеомного анализа позволили указать на соответствующие молекулярно-физиологические механизмы синергизма магния и пиридоксина. В целом, результаты настоящего анализа указывают на весьма обширные области для коррекции недостаточности магния и пиридоксина с целью профилактики и терапии широкого круга заболеваний, начиная с периода внутриутробного развития и раннего детства до подросткового периода.

Витамины группы В характеризуются нейропротекторными эффектами. Механизмы синергидного действия различных комбинаций витаминов недостаточно изучены. В настоящем исследовании в геномных и протеомных базах данных были найдены белки, активность или уровни которых взаимосвязаны с обеспеченностью организма витаминами В₁ (тиамин), В₆ (пиридоксин) и В₁₂ (цианокобаламин). Системно-биологический анализ показал, что тиамин необходим для синтеза АТФ (в т. ч. посредством метаболизма глюкозы, липидов и аминокислот с разветвленной цепью), кроветворения и для роста и поддержания структуры нейронов. Пиридоксин-зависимые белки протеома необходимы для метаболизма аминокислот, синтеза АТФ, синтеза нейротрансмиттеров и мембран нейронов. Витамин В₁₂ необходим для метаболизма липидов, кроветворения и проявляет нейропротекторный и нейротрофический эффекты. Выявлены многочисленные синергидные взаимодействия витаминов В₁, В₆, В₁₂ на молекулярном уровне, включающие метаболизм аминокислот, углеводов, липидов, формирование структур нейронов, кроветворение, синтез АТФ и др. Установленные механизмы синергизма витаминов В₁, В₆, В₁₂ на молекулярном уровне имеют фундаментальное значение для нейропротекции и профилактики цереброваскулярной патологии.

На здоровых добровольцах проведено фармакокинетическое исследование нового оригинального дипептидного анксиолитика ГБ-115, разработанного на основе эндогенного тетрапептида холецистокинина. ГБ-115 назначали в виде таблеток при однократном применении возрастающих доз 1, 3, 7, 11 и 15 мг. Установлено, что в зависимости от дозы ГБ-115 определялся в плазме крови всех добровольцев в течение 2-6 ч после приёма лекарственного средства. ГБ-115 быстро всасывался в системный кровоток из желудочно-кишечного тракта добровольцев, величины C_max/AUC_0-T для доз 3-15 мг в среднем составляли 0,482-0,552 ч^-1. ГБ-115 хорошо распределялся в тканях и жидких средах организма и достаточно быстро выводился из плазмы крови. Среднее значение периода полувыведения препарата изменялось в диапазоне 0,6-1,0 ч. Величины C_max в среднем изменялись от 7,29±2,83 нг/мл (доза 1 мг) до 44,02±13,23 нг/мл (доза 15 мг). Величина кажущегося объёма распределения ГБ-115 после приёма в дозах 1-15 мг составляла в среднем 2,47 л/кг. На основании полученных результатов, можно говорить о том, что при возрастании дозы ГБ-115 с 1 до 15 мг происходит прямо пропорциональное увеличение дозозависимых фармакокинетических параметров, что указывает на линейный характер фармакокинетики ГБ-115 в изученном диапазоне доз.

Было проведено исследование фармакокинетики мебеверина в форме капсул с пролонгированным высвобождением на 24 здоровых добровольцах. Известно, что данное лекарственное вещество полностью метаболизируется на пресистемном этапе. Поэтому измерялись фармакокинетические параметры только его основных метаболитов - мебевериновой кислоты и деметилированной мебевериновой кислоты. Для определения концентрации данных метаболитов в плазме крови разработана биоаналитическая методика с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием.