Проведена оценка влияния 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (Мексидол) на физическую работоспособность мелких лабораторных животных и восстановление после нагрузки. В результате установлено, что однократное применение препарата повышает выносливость животных, оцениваемую как максимально время плавания, в 1,57 раза. При курсовом применении препарата наблюдалась тенденция к повышению работоспособности с выходом на плато после 3-й недели, аналогично препарату сравнения.

Синтезировано новое соединение АЛМ-803 (тригидрохлорид №-(3,4,5-триметоксибензил)-№-{2-[(3,4,5-триметоксибензил) амино]-этил}-1,2-этандиамина) - аналог АЛМ-802, отличающийся от него положением метокси-групп в фенильных кольцах. Установлено, что это структурное изменение приводит к исчезновению антиишемической активности и антиаритмической активности на модели аконитиновой аритмии у крыс, но при этом антиаритмическая активность на моделях хлоридкальциевой аритмии и электрической фибрилляции желудочков сердца крыс сохраняется (1 мг/кг, внутривенно).

Изучено влияния мексидола на физическую работоспособность мышей в экстремальных условиях теста «Плавание с грузом» и на умственную работоспособность крыс в условиях неврозоподобного состояния, вызванного функциональным нарушением сформированного инструментального оборонительного рефлекса активного избегания. Показана способность мексидола как при однократном (50 и 100 мг/кг), так и при субхроническом внутрибрюшинном введении (100 мг/кг) увеличивать физическую работоспособность мышей, сопоставимую по эффективности с милдронатом (100 мг/кг). Установлена способность мексидола улучшать скорость формирования условных реакций, сохранение памятного следа и его восстановление при однократных и повторных функциональных нарушениях условного рефлекса активного избегания, не отличающаяся по эффективности действия от препарата сравнения пирацетама (300 мг/кг).

Окислительный стресс приводил к достоверному снижению жизнеспособности клеток по сравнению с контролем (78±5 % и 100±6 % соответственно, р < 0,05). Внесение как ГК-2, так и NGF предотвращало снижение жизнеспособности клеток HUVEC под действием H₂O₂ (95±3 % для ГК-2 и 97±4 % для NGF против 78±5 % для H₂O₂, р < 0,05). В контроле количество клеток с конденсированным хроматином составило 9±2, после внесения Н₂О₂ 78±9 (р < 0,05 по сравнению с контролем). Внесение NGF или ГК-2 после Н₂О₂ достоверно снижало число таких клеток (44±9 и 41±8 соответственно) (р < 0,05 по сравнению с перекисью водорода) и препятствовало развитию морфологических изменений ядерного хроматина. Таким образом, ГК-2, подобно NGF, в культуре клеток эндотелия человека HUVEC препятствует развитию процесса апоптоза, вызванного окислительным стрессом.

Выполнено прогнозирование аффинности к 18 кДа транслокаторному белку (TSPO) соединений в ряду 1-арилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидов методами QSAR (Quantitative structure-activity relationship) и молекулярного докинга. Были созданы 9 моделей из комбинации трёх методов машинного обучения (ASNN, FSMLR, PLS) с различным набором 2D фрагментарных дескрипторов (OEState, ISIDA, GSFrag). Для валидации модели использовался 5-кратный перекрёстный контроль. Для молекулярного докинга использовались следующие программы: для построения 3D моделей лигандов программный пакет Marvin от ChemAxon, подготовка белка 2MGY (Protein Data Bank) выполнялась в AutodockTools, а для установления аффинности Autodock 4.2. дополнительно было проведено исследование гидрофобного соответствия в веб-сервисе PLATINUM. В результате данных исследований были выявлены наиболее перспективные лиганды TSPO. Произведён анализ связи структура-аффинность.

В работе представлены результаты исследований особенностей проникания через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) крыс трёх новых пептидных лекарственных препаратов - модифицированных аналогов эндогенных нейропептидов и их активных метаболитов, созданных в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова». Обсуждаются основные физико-химические характеристики дипептидных препаратов, позволяющие прогнозировать проникание изучаемых соединений через ГЭБ. Все три изучаемые соединения: ноопепт - пептидный аналог пирацетама (этиловый эфир фенил-ацетил-пролил-глицин) с ноотропной и нейропротективной активностью, дилепт - аналог нейротензина (метиловый эфир капроил-пролил-тирозина) - антипсихотик с положительным когнитивнотропным эффектом и соединение ГБ-115 (амид гексаноил-1_-тицил-1_-триптофана) - ретроаналог холецистокинина-4 - селективный анксиолитик. С использованием метода ВЭЖХ-МС/МС показано, что ноопепт и его активный метаболит цикло-пролил-глицин (ЦПГ) обнаруживаются в мозге крыс после перорального введения ноопепта, что указывает на их проникание через ГЭБ с коэффициентами К_{мозг/плазма} 1,61 и 1,36 соответственно; дилепт и его активный метаболит М₁ проникают через ГЭБ с разными коэффициентами К_{мозг/плазма}, составляющими для дилепта 2,0 и метаболита - 0,5, что может указывать на различные механизмы транспорта этих соединений в ЦНС. Показано, что анксиолитик ГБ-115 также проникает через ГЭБ с высоким коэффициентом К_{мозг/плазма} - 1,41. Таким образом, все три дипептидных аналога природных нейропептидов проникают через ГЭБ, имеют высокую тропность к ткани мозга крыс, что может свидетельствовать об их возможном прямом влиянии на структуры мозга, принимающие участие в реализации фармакологических эффектов этих препаратов.

На крысах изучена фармакокинетика соединения ГСБ-106 после различных способов введения. После однократного перорального введения исследуемое вещество в организме крыс определяется на протяжении 4 ч. Период полуэлиминации составил 0,65 ч. Показано, что тканевая доступность ГСБ-106 в хорошо васкуляризированных органах (печень, почки, селезёнка) выше, чем в скелетной мускулатуре крыс. В органе-мишени - мозге данный показатель составил 0,05. После однократного перорального введения ГСБ-106 крысам в дозе 150,0 мг/кг в суточной моче исходное соединение не обнаружено, а в кале обнаружено 0,0001 % ГСБ-106 от введённой дозы. Абсолютная биодоступность соединения ГСБ-106 у крыс составила 5,6 %.

Актуальность. Исследование хронической токсичности является необходимым этапом доклинической оценки вновь синтезированного фармакологического вещества ГМЛ-1, обладающего анксиолитической активностью. Целью настоящей работы стало изучение хронической токсичности таблетированной формы ГМЛ-1. Методы. ГМЛ-1 в виде таблеточной массы ежедневно вводили самцам и самкам крыс и кроликов перорально в дозах 1 и 10 мг/кг, в течении одного месяца. Наблюдали за внешним видом и общим состоянием животных, оценивали динамику массы тела, потребление корма и воды, поведенческие реакции, ректальную температуру, состояние сердечно-сосудистой системы (электрокардиография, измерение артериального давления), проводили гематологические, биохимические и патоморфологические исследования для определения возможных токсических эффектов и их обратимости, возможных органов-мишеней и местного раздражающего действия. Результаты. Параметры, регистрируемые в проведенных исследованиях, не выходили за пределы референтных значений для данных видов животных. ГМЛ-1 в условиях настоящего эксперимента не вызывал закономерных изменений во внутренних органах крыс и кроликов. Заключение. ГМЛ-1, вводимый крысам и кроликам в течение одного месяца перорально ежедневно в дозах 1 и 10 мг/кг, не продемонстрировал токсических эффектов и местного раздражающего действия.