Разработка подходов повышения фотостабильности модельных таблеток N-бензил-N-метил- 1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида

Актуальность. Фотостабильность является одной из ключевых характеристик активной фармацевтической субстанции (АФС) при разработке лекарственного препарата. В случае выявления протекания процессов фотодеструкции необходим поиск способов их предотвращения для обеспечения стабильности АФС и лекарственных препаратов на её основе.
Цель. Разработка технологических подходов к повышению фотостабильности АФС N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида (ГМЛ-1) в составе таблеток для перорального применения.
Материалы и методы. Объектом исследования являлись ядра и таблетки ГМЛ-1, покрытые пленочными оболочками (Opadry®QX — 321A220002 Yellow, Opadry®QX — 03K510010 Green, Opadry®II — 57U110000 Green), два вида первичной упаковки: банки из тёмного стекла и банки полимерные и вторичная упаковка — картонные пачки. Для нанесения плёночных оболочек использована установка типа коатер TP-R. Оценка фотостабильности проводилась в испытательной камере ATLAS SUNTEST CPS+ с системой охлаждения ATLAS Sun Cool. Оценка содержания родственных примесей проводилась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Результаты. Определены оптимальные технологические параметры процесса нанесения трёх плёночных покрытий со светопоглощающими и светоотражающими пигментами на ядра таблеток ГМЛ-1. Испытания фотостабильности показали, что деструкция ГМЛ-1 наблюдалась как в ядрах, так и в таблетках без упаковки со всеми тремя плёночными покрытиями, однако установленные различия в содержании родственных примесей позволили выявить лучшее плёночное покрытие — Opadry®QX 321A220002 Yellow с наибольшим содержанием титана диоксида и добавкой оксида железа жёлтого. В таблетках, покрытых данной оболочкой и упакованных в банки полимерные или банки из тёмного стекла также наблюдался незначительный рост содержания родственных примесей по сравнению с контрольным образцом, однако при применении вторичной упаковки в виде картонных пачек образования новых примесей удалось практически полностью предотвратить.
Заключение. Для защиты от света модельных таблеток ГМЛ-1 определена оптимальная пленочная оболочка Opadry®QX — 321A220002 Yellow (в количестве 5 % по отношению к массе ядра) и разработана технология её нанесения. Выбрана светозащитная упаковка: банки полимерные или флаконы тёмного стекла, помещённые в картонную пачку.

1. Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 10 мая 2018 г. N 69 «Об утверждении Требований к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций». Доступно по: https://www.alta.ru/tamdoc/18kr0069/. Ссылка активна на 10.06.2026.

2. Испытание на стабильность: испытание новых лекарственных веществ и лекарственных на фотостабильность (ICH Q1B). Перевод: PharmAdvisor, версия перевода от 25.01.2021. URL: https://pharmadvisor.ru/document/tr3521/ (дата обращения: 28.05.2026).

3. Патент РФ на изобретение №2572076/ 27.12.15. Бюл.№36. Середенин С.Б., Мокров Г.В., Гудашева Т.А., Деева О.А., Ярков С.А., Яркова М.А., Жердев В.П., Алексеев К.В., Дурнев А.Д., Незнамов Г.Г. 1-арилпирроло[1,2-A]пиразин-3-карбоксамиды с нейропсихотропной активностью. Доступно по: https://searchplatform.rospatent.gov.ru/doc/RU2572076C2_20151227?q=&from=search_simple&hash=-1713188963&pos=4 Ссылка активна на 15.05.2026.

4. Гаврилов Д.И. Разработка состава и технологии таблеток N-бензилN-метил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида: дис. на соискание учёной степени канд. фарм. наук. Москва; 2025. Доступно по: https://www.academpharm.ru/images/upload/ru/1876/Gavrilov_D.I..pdf. Ссылка активна на 10.06.2026.

5. Тишков С.В., Блынская Е.В., Алексеев К.В. и др. Применение многофакторного дисперсионного анализа и обобщённой желательности для оптимизации состава и технологии таблеток, содержащих N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-a]-пиразин-3-карбоксамид. Фармация и фармакология. 2022;10(1):69-81. doi: 10.19163/2307-9266-2022-10-1-69-81.

6. Тишков С.В., Блынская Е.В., Алексеев К.В. и др. Применение многофакторного дисперсионного анализа для подбора вида и количества связующего для таблеток ГМЛ-1. Биофармацевтический журнал. 2022;14(1):28-38. doi: 10.30906/2073-8099-2022-14-1-28-38.

7. Гаврилов Д.И., Блынская Е.В., Тишков С.В., К.В. Алексеев. Разработка состава таблеток ГМЛ-1 при помощи функции желательности Харрингтона. Химико-фармацевтический журнал. 2024;58(1):50-55. doi: 10.30906/0023-1134-2024-58-1-50-55.

8. Гаврилов Д.И., Маркеев В.Б., Тишков С.В. и др. Оптимизация технологии и оценка качества таблеток N-бензил-N-метил-1- фенилпирроло[1,2-а]-пиразин-3-карбоксамида. Известия ГГТУ. Медицина, фармация. 2025;1(21):77-82. doi: 10.51620/2687-1521-2025-1-21-77-82.

9. Грушевская Л.Н., Гаевая Л.М., Маркеев В.Б. и др. Исследование фотостабильности при фармацевтической разработке твердой дозированной лекарственной формы нового соединения с анксиолитической и антидепрессивной активностью ГМЛ-3. Химико-фармацевтический журнал. 2025;59(4):55-64. doi: 10.30906/0023-1134-2025-59-4-55-64.

10. Гаевая Л.М., Грушевская Л.Н., Сергеева М.С. и др. Физико-химические свойства и разработка методик анализа субстанции нового оригинального анксиолитического препарата ГМЛ-1. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(9):43-48. doi: 10.1007/s11094-018-1901-7.

11. Tønnesen HH, editor. Photostability of drugs and drug formulations. 2nd ed. Boca Raton Florida: CRC Press LLC; 2004.

12. Janga KY, King T, Ji N, et al. Photostability Issues in Pharmaceutical Dosage Forms and Photostabilization. AAPS PharmSciTech. 2018 Jan;19(1): 48-59. doi: 10.1208/s12249-017-0869-z.

13. Буева В.В., Алексеев К.В. Дизайн функциональных покрытий для таблеток: монография. — М.: Миттель Пресс, 2024.

14. Gustafsson NO, Marcus Mårtensson HR, Niklas B. Current Assignee Cereno. Delayed release pharmaceutical formulations comprising valproic acid, and uses thereof: app. Patent WO 2017175013A1. 2017 Oct 10.

15. Arjmandi A, Bi H, Nielsen SU, Dam-Johansen K. From Wet to Protective: Film Formation in Waterborne Coatings. ACS Appl Mater Interfaces. 2024;16(43):58006-58028. DOI: 10.1021/acsami.4c09729.

16. Ma M, Powell D, Nassar M, et al. Impact of immediate release film coating on the disintegration process of tablets. J Control Release. 2024 Sep;373:533-546. doi: 10.1016/j.jconrel.2024.07.037.

17. Seo KS, Bajracharya R, Lee SH, Han HK. Pharmaceutical Application of Tablet Film Coating. Pharmaceutics. 2020 Sep 8;12(9):853. doi: 10.3390/pharmaceutics12090853.

18. Tønnesen HH, Brunsvik A, Løseth K, et al. Photoreactivity of biologically active compounds. XVIII. Photostability of ofloxacin in the solid state and in a tablet formulation. Pharmazie. 2007 Feb;62(2):105-11.

19. Mukharya A, Patel PU, Chaudhary S. Effect assessment of "film coating and packaging" on the photo-stability of highly photo-labile antihypertensive products. Int J Pharm Investig. 2013 Apr;3(2):77-87. doi: 10.4103/2230-973X.114903.

20. Desai DS, Abdelnasser MA, Rubitski BA, Varia SA. Photostabilization of uncoated tablets of sorivudine and nifedipine by incorporation of synthetic iron oxides. International Journal of Pharmaceutics. 1994;103(1):69-76. doi: 10.1016/0378-5173(94)90204-6.