Применение риск-ориентированного подхода к подбору вспомогательных веществ на примере оригинального лекарственного препарата

Актуальность. ГМЛ-3 — перспективный небензодиазепиновый анксиолитик с антидепрессивной активностью, однако его практическая нерастворимость в воде и низкая сыпучесть затрудняют создание пероральной твёрдой лекарственной формы. Современные регуляторные требования (ICH Q8–Q10) предписывают системный учёт рисков на всех этапах разработки, что делает актуальным применение риск-ориентированного подхода к выбору вспомогательных веществ.
Цель. Разработка состава капсул ГМЛ-3, обеспечивающего удовлетворительные реологические характеристики гранулята, приемлемый гранулометрический состав и высвобождение активной фармацевтической субстанции (АФС) не менее 75 % в водной среде, устойчивого к производственной вариабельности, на основе ортогонального плана Тагучи, вероятностного моделирования и многокритериальной оптимизации.
Методы. Для скрининга наполнителя, связующего, дезинтегранта и солюбилизатора использовали ортогональный план Тагучи L16(4⁴), позволивший оценить главные эффекты четырёх факторов в 16 опытах, тогда как полнофакторный эксперимент (4⁴) с оценкой всех взаимодействий потребовал бы 256 комбинаций. По экспериментальным данным построены линейные регрессионные модели для восьми критических показателей качества (сыпучесть, коэффициенты Карра и Хауснера, угол естественного откоса, d₅₀, span, массовая доля пыли, высвобождение АФС). Методом Монте-Карло (100 000 симуляций для каждой комбинации) рассчитаны эмпирические вероятности выхода показателей за границы проектного поля с учётом неопределённости коэффициентов моделей и остаточной вариабельности. Многокритериальная оптимизация проведена с помощью интегральной функции желательности, объединяющей технологические свойства и вероятностные оценки риска.
Результаты. Выявлено, что нерастворимый наполнитель (кальция гидрофосфат) и отсутствие дезинтегранта системно приводят к неприемлемым значениям показателей. Ряд комбинаций с формально приемлемым точечным прогнозом характеризуется высокой вероятностью нарушения границ проектного поля при производственных колебаниях (например, вероятность нарушения высвобождения достигает 0,43). Оптимальным признан состав: декстроза, поливинилпирролидон 25, натрия крахмалгликолят, полоксамер F68. Для него прогнозируемое высвобождение АФС за 45 мин составляет 95,6 %, а вероятности нарушения всех контролируемых показателей близки к нулю.
Заключение. Применение риск-ориентированного подхода с вероятностной оценкой позволяет на раннем этапе разработки исключить составы, неустойчивые к вариабельности процесса, и обоснованно выбрать рациональную комбинацию вспомогательных веществ, обеспечивающую требуемое качество капсул ГМЛ-3 с высоким уровнем надёжности.

1. who.int [интернет]. Всемирная организация здравоохранения; 2025 [доступ от 10.04.2026]. Доступ по ссылке: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/depression

2. Mokrov GV, Deeva OA, Gudasheva TA, et al. Design, synthesis and anxiolytic-like activity of 1-arylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamides. Bioorg Med Chem. 2015 Jul 1;23(13):3368-78. doi: 10.1016/j.bmc.2015.04.049.

3. Маркеев В.Б. Разработка состава и технологии таблеток N-бутил-Nметил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида: Дис. ... канд. фарм. наук. Москва, 2024.

4. Маркеев В.Б., Тишков С.В., Блынская Е.В. и др. Разработка состава таблеток ГМЛ-3, полученных методом влажного гранулирования. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2023;(4(42)):43-50. doi: 10.34907/JPQAI.2023.46.66.005.

5. Маркеев В.Б., Тишков С.В., Блынская Е.В. Сравнительное исследование способов микронизации ГМЛ-3. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2023;86(11S):102. doi: 10.30906/ekf-2023-86s-102a.

6. Садовский М.С., Котельникова С.О., Маркеев В.Б., Минаев С.В. Оценка антидепрессивных свойств лекарственных форм ГМЛ-3, различающихся составом растворителей, в тесте вынужденного плавания по Порсолту. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2023;86(11S):130- 131.

7. Маркеев В.Б., Тишков С.В., Блынская Е.В., Алексеев К.В. Влияние твердых дисперсий с поливинилпирролидоном на растворимость ГМЛ-3. Российский биотерапевтический журнал. 2024;23(1):58-65. doi: 10.17650/1726-9784-2024-23-1-58-65.

8. Карлина М.В., Косман В.М., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Применение подхода Quality-by-Design на лабораторном этапе фармацевтической разработки для лекарственной формы «таблетки». Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2025;15(2):168-178. doi: 10.30895/1991-2919-2025-15-2-168-178.

9. Каширина А.Б., Аладышева Ж.И., Пятигорская Н.В. и др. Анализ отраслевой практики по управлению рисками для качества лекарственных средств на российских фармацевтических предприятиях. Фармация и фармакология.2020;8(5):362-376. doi: 10.19163/2307-9266-2020-8-5-362-376.

10. Тишков С.В., Маркеев В.Б., Блынская Е.В. и др. Экспертная оценка при управлении рисками для качества в фармацевтической разработке. Химико-фармацевтический журнал. 2026;60(1):56–64. doi: 10.30906/0023-1134-2026-60-1-56-64.

11. Гаврилов Д.И. Разработка состава и технологии таблеток N-бензилN-метил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида: Дис. ... канд. фарм. наук. — Москва; 2025.

12. Гаврилов Д.И., Маркеев В.Б., Тишков С.В. и др. Оптимизация технологии и оценка качества таблеток n-бензил-n-метил-1- фенилпирроло[1,2-α] пиразин-3-карбоксамида. Известия ГГТУ. Медицина, фармация. 2025;1(21):77-82. doi: 10.51620/2687-1521-2025-1-21-77-82. EDN: DUIPGM.