Влияние мелатонина на особенности поведения крыс Вистар с моделью расстройства аутистического спектра, вызванного пренатальным введением пропионовой кислоты

Актуальность. Расстройство аутистического спектра (РАС) — гетерогенная группа нарушений нейроразвития, характеризующаяся дефицитом социального взаимодействия, стереотипным поведением и коморбидными состояниями (тревожность, когнитивные нарушения и другие). Пренатальное введение пропионовой кислоты (ППК) воспроизводит у крыс комплекс РАС-подобных поведенческих изменений. Мелатонин обладает антиоксидантным, противовоспалительным и митохондриопротективным действием, что делает его перспективным для коррекции этих нарушений.
Цель. Изучить влияние мелатонина на поведенческие нарушения у самцов крыс Вистар с моделью РАС, индуцированного пренатальным введением ППК.
Методы. ППК вводили в дозе 500 мг/кг подкожно самкам крыс на 12–16-е дни гестации. Потомство было разделено на группы: контроль, ППК и ППК + мелатонин. Мелатонин в дозе 3 мг/кг или дистиллированную воду вводили крысам перорально с 6-го по 70-й день постнатального периода. Поведение крыс оценивали в тестах «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Y-лабиринт», «Парный тест», «Норковый тест», «Аутогруминг», «Трёхкамерный социальный тест», «Распознавание нового объекта».
Результаты. У крыс группы ППК выявлено снижение социальной общительности и исследовательской активности, повышение тревожности, стереотипии и агрессивности, нарушение когнитивных функций. Мелатонин значимо корригировал эти нарушения: увеличивал в 3,1 раза коммуникативное поведение и уменьшал в 3,7 раза агрессивные проявления в «Парном тесте»; повышал в 4,8 раза длительность контакта с социальным объектом и в 2,1 раза коэффициент социального предпочтения; снижал в 2,1–3,2 раза длительность груминга; уменьшал тревожность (увеличение числа заходов в центр открытого поля в 13 раз); улучшал когнитивные показатели в «Y-лабиринт» (повышение эффективности патрулирования в 2,6 раза) и «Распознавание нового объекта» (повышение предпочтения нового объекта в 2,1 раза по числу подходов и в 5,2 раза по длительности нахождения в рукаве с ним).
Заключение. Мелатонин в дозе 3 мг/кг при длительном пероральном введении ослабляет основные и коморбидные поведенческие нарушения у самцов крыс с пренатальной ППК-моделью РАС, что обосновывает его дальнейшее изучение как средства фармакологической коррекции.

1. Lord C, Elsabbagh M, Baird G, Veenstra-VanderWeele J. Autism spectrum disorder. Lancet. 2018;392(10146):508-520. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31129-2.

2. MacFabe DF. Short-chain fatty acid fermentation products of the gut microbiome: implications in autism spectrum disorders. Microb Ecol Health Dis. 2012;23:19260. doi: 10.3402/mehd.v23i0.19260.

3. Foley KA, Ossenkopp KP, Kavaliers M, MacFabe DF. Pre- and neonatal exposure to lipopolysaccharide or the enteric metabolite, propionic acid, alters development and behavior in adolescent rats in a sexually dimorphic manner. PLoS One. 2014;9(1):e87072. doi: 10.1371/journal.pone.0087072.

4. González-Cano SI, Camacho-Abrego I, Diaz A, et al. Prenatal exposure to propionic acid induces altered locomotion and reactive astrogliosis in male rats. J Chem Neuroanat. 2021;117:102011. doi: 10.1016/j.jchemneu.2021.102011.

5. MacFabe DF, Rodríguez-Capote K, Hoffman JE, et al. A novel rodent model of autism: intraventricular infusions of propionic acid increase locomotor activity and induce neuroinflammation and oxidative stress in discrete regions of adult rat brain. American Journal of Biochemistry and Biotechnology. 2008;4(2):146-166. doi: 10.3844/ajbbsp.2008.146.166.

6. Thomas RH, Meeking MM, Mepham JR, et al. The enteric bacterial metabolite propionic acid alters brain and plasma phospholipid molecular species: further development of a rodent model of autism spectrum disorders. J Neuroinflammation. 2012;9:153. doi: 10.1186/1742-2094-9-153.

7. Alhusaini A, Sarawi W, Mattar D, et al. Acetyl-L-carnitine and/or liposomal co-enzyme Q10 prevent propionic acid-induced neurotoxicity by modulating oxidative tissue injury, inflammation, and ALDH1A1-RA-RARα signaling in rats. Biomed Pharmacother. 2022;153:113360. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113360.

8. Williams Buckley A, Hirtz D, Oskoui M, et al. Practice guideline: Treatment for insomnia and disrupted sleep behavior in children and adolescents with autism spectrum disorder: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2020;94(9):392-404. doi: 10.1212/WNL.0000000000009033.

9. Xiong M, Li F, Liu Z, et al. Efficacy of melatonin for insomnia in children with autism spectrum disorder: a meta-analysis. Neuropediatrics. 2023;54(3):167-173. doi: 10.1055/s-0043-1761437.

10. Melhuish Beaupre LM, Brown GM, Gonçalves VF, Kennedy JL. Melatonin’s neuroprotective role in mitochondria and its potential as a biomarker in aging, cognition and psychiatric disorders. Transl Psychiatry. 2021;11:339. doi: 10.1038/s41398-021-01464-x.

11. Al-Ghamdi M, Al-Ayadhi L, El-Ansary A. Selected biomarkers as predictive tools in testing efficacy of melatonin and coenzyme Q on propionic acid-induced neurotoxicity in rodent model of autism. BMC Neurosci. 2014;15:34. doi: 10.1186/1471-2202-15-34.

12. Миронов А.Н., ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. Москва: Гриф и К.; 2012. [Mironov AN, ed. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. Ch. 1. Moscow: Grif i K.; 2012. (In Russ.)].

13. Meeking MM, MacFabe DF, Mepham JR, et al. Propionic acid induced behavioural effects of relevance to autism spectrum disorder evaluated in the hole board test with rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2020;97:109794. doi: 10.1016/j.pnpbp.2019.109794.

14. Schneider T, Przewłocki R. Behavioral alterations in rats prenatally exposed to valproic acid: animal model of autism. Neuropsychopharmacology. 2005;30(1):80-89. doi: 10.1038/sj.npp.1300518.

15. Bambini-Junior V, Zanatta G, Nunes GDF, et al. Resveratrol prevents social deficits in animal model of autism induced by valproic acid. Neurosci Lett. 2014;583:176-181. doi: 10.1016/j.neulet.2014.09.039.

16. Ji Q, Li SJ, Zhao JB, et al. Genetic and neural mechanisms of sleep disorders in children with autism spectrum disorder: a review. Front Psychiatry. 2023;14:1079683. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1079683.

17. Kotagal S, Malow B, Spruyt K, et al. Melatonin use in managing insomnia in children with autism and other neurogenetic disorders — an assessment by the International Pediatric Sleep Association. Sleep Med. 2024;119:222-228. doi: 10.1016/j.sleep.2024.04.008.

18. Shen J, et al. Melatonin ameliorates autistic-like behaviors by restoring gut microbiota-derived tryptophan metabolites. Cell Mol Life Sci. 2026;83:154. doi: 10.1007/s00018-026-06163-8.

19. Cheng XP, Sun H, Ye ZY, Zhou JN. Melatonin modulates the GABAergic response in cultured rat hippocampal neurons. J Pharmacol Sci. 2012;119(2):177-185. doi: 10.1254/jphs.11183FP.

20. Alabdali AN, Ben Bacha A, Alonazi M, et al. Impact of GABA and nutritional supplements on neurochemical biomarkers in autism: a PPA rodent model study. Front Mol Neurosci. 2025;18:1553438. doi: 10.3389/fnmol.2025.1553438.