Периферические мишени 5-HT3A и DP2 как основа анальгетического действия нового производного изохинолина G-104
Д. А. Пузанов-Тюрин,
Ю. А. Фомина,
Т. Ю. Калюта,
А. А. Смоляк,
С. А. Астафьева,
Е. Н. Решетова,
В. Н. Стрельников,
А. С. Федонников https://doi.org/10.37489/2587-7836-2026-3-55-68
EDN: NVUXBI
Аннотация
Актуальность. Поиск мощного и одновременно безопасного обезболивающего средства, лишённого недостатков опиоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов, остаётся одной из нерешённых задач фармакологии. Синтетическое производное изохинолина — 6-(3,3-диметил- 3,4-дигидроизохинолин-1-ил)аминогексановая кислота (G-104) продемонстрировало выраженную анальгетическую активность в доклинических моделях, однако его молекулярные мишени и механизм действия до настоящего времени оставались неизвестными.
Цель. Идентификация возможных периферических мишеней 5-HTЗА и DP2 и механизма анальгетического действия нового производного изохинолина с использованием комплексного in silico анализа.
Методы. Виртуальный скрининг биомишеней (SwissTargetPrediction, SEA, TargetNet, PPB2), молекулярный докинг (Glide) и молекулярная динамика (GROMACS).
Результаты. В сочетании с ранее полученными экспериментальными данными предложена гипотеза о возможном механизме обезболивающего эффекта G-104. В качестве потенциальных мишеней отобраны серотониновый рецептор 5-HTЗА и простагландиновый рецептор DP₂. Молекулярный докинг показал, что G-104 формирует с обоими рецепторами характерные для антагонистов комплексы, а молекулярная динамика для DP₂ подтвердила стабильность позы в рамках расчётной траектории. Такой двойной периферический механизм — одновременное подавление серотониновой модуляции боли и провоспалительного сигналинга простагландина D₂ — может согласовываться с мощным и длительным обезболиванием, наблюдающимся in vivo, и предсказывает низкий риск центральных и вегетативных побочных эффектов.
Заключение. Полученные результаты представляют G-104 в качестве потенциально эффективного мультитаргетного анальгетика и открывают путь к дальнейшим доклиническим исследованиям.
Ключевые слова
6-(3,
3-диметил-3,
4-дигидроизохинолин-1-ил)аминогексановая кислота,
анальгетическая активность,
фармакодинамика,
молекулярное моделирование,
простагландиновый рецептор,
серотониновый рецептор
При поддержке: Данная работа выполнена в рамках реализации тематики государственного задания Минздрава России «Разработка нового неопиоидного лекарственного средства для лечения хронических болевых синдромов у пожилых»; ЕГИСУ НИОКТР № 125061607031-8 от 12.01.2026.
Об авторах
Д. А. Пузанов-Тюрин
ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского»
Россия
Россия
Пузанов-Тюрин Даниил Александрович — аспирант, м. н. с., химик-эксперт лаборатории по исследованию и контролю качества лекарственных средств
Саратов
Ю. А. Фомина
ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского»
Россия
Россия
Фомина Юлия Андреевна — к. х. н., начальник лаборатории по исследованию и контролю качества лекарственных средств
Саратов
Т. Ю. Калюта
ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского»
Россия
Россия
Калюта Татьяна Юрьевна — к. м. н., доцент, директор научно-образовательного центра клинических и биомедицинских исследований
Саратов
А. А. Смоляк
Институт технической химии Уральского отделения Российской академии наук — филиал ФГБУН «Пермский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»
Россия
Россия
Смоляк Андрей Алексеевич — к. х. н., с. н. с. лаборатории синтеза активных реагентов
Пермь
С. А. Астафьева
Институт технической химии Уральского отделения Российской академии наук — филиал ФГБУН «Пермский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»
Россия
Россия
Астафьева Светлана Асылхановна — к. т. н., заведующий лабораторией структурно-химической модификации полимеров
Пермь
Е. Н. Решетова
Институт технической химии Уральского отделения Российской академии наук — филиал ФГБУН «Пермский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»
Россия
Россия
Решетова Елена Николаевна — к. х. н., с. н. с. лаборатории синтеза активных реагентов
Пермь
В. Н. Стрельников
Институт технической химии Уральского отделения Российской академии наук — филиал ФГБУН «Пермский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»
Россия
Россия
Стрельников Владимир Николаевич — д. т. н., член-корр. РАН, директор Института технической химии
Пермь
А. С. Федонников
ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского»
Россия
Россия
Федонников Александр Сергеевич — д. м. н., доцент, директор института общественного здоровья, здравоохранения и гуманитарных проблем медицины, проректор по научной работе
Саратов
Список литературы
1. Harirforoosh S, Asghar W, Jamali F. Adverse effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update of gastrointestinal, cardiovascular and renal complications. J Pharm Pharm Sci. 2013;16(5):821-47. doi: 10.18433/j3vw2f. PMID: 24393558.
2. Wang Y, Kong Q. A real-world data analysis of piroxicam in the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. Front Med (Lausanne). 2025 Oct 10;12:1687088. doi: 10.3389/fmed.2025.1687088.
3. Süleyman H, Demircan B, Karagöz Y. Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors. Pharmacol Rep. 2007 MayJun;59(3):247-58.
4. Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of aspirin-like drugs. Semin Arthritis Rheum. 1997 Jun;26(6 Suppl 1):2-10. doi: 10.1016/s0049-0172(97)80046-7.
5. Benyamin R, Trescot AM, Datta S, et al. Opioid complications and side effects. Pain Physician. 2008 Mar;11(2 Suppl):S105-20.
6. Cabedo N, Berenguer I, Figadère B, Cortes D. An overview on benzylisoquinoline derivatives with dopaminergic and serotonergic activities. Curr Med Chem. 2009;16(19):2441-67. doi: 10.2174/092986709788682100.
7. Shang XF, Yang CJ, Morris-Natschke SL, et al. Biologically active isoquinoline alkaloids covering 2014-2018. Med Res Rev. 2020 Nov;40(6):2212- 2289. doi: 10.1002/med.21703.
8. Михайловский А.Г., Погорелова Е.С., Чащина С.В., Першина Н.Н. Синтез и анальгетическая активность 3,3-диалкилзамещенных аналогов дротаверина. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(1):19- 24. [ doi: 10.30906/0023-1134-2021-55-1-19-24.
9. Arifian H, Maharani R, Megantara S, et al. Amino-Acid-Conjugated Natural Compounds: Aims, Designs and Results. Molecules. 2022 Nov 7;27(21):7631. doi: 10.3390/molecules27217631.
10. Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Сафин В.А. и др. Противовоспалительная и анальгетическая активность N-(3,3-диметил-3,4- дигидроизохинолил-1)-аминокислот. Химико-фармацевтический журнал. 2002;36(2):19-23. EDN: SVVKRH.
11. Зенкова Е.А., Вдовина Г.П., Данилова В.К. и др. Исследование анальгетической активности и оценка вовлеченности опиоидной системы в реализацию антиноцицептивного эффекта производного изохинолина и гексановой кислоты соединения Г-104 в сравнении с наркотическим анальгетиком In: News of science: Proceedings of materials the international scientific conference; 2015 Aug 30 31; Karlovy Vary, Czech Republic; Moscow, Russia. Available from: https://books.eeescience.ru/downloads/news-of-science/. Ссылка активна на 07.07.2026. ISBN 978-5-00090-080-2
12. Зенкова Е.А. Доклиническое исследование соединения Г-104 — ненаркотического анальгетика на основе производных изохинолина и гексановой кислоты: дис. канд. наук. Волгоград; 2017. Доступно по: https://old.volgmed.ru/uploads/dsovet/thesis/2-792-zenkova_elena_andreevna.pdf Ссылка активна на 09.09.2026.
13. Огарев Н.П. Московский государственный университет. Разработка и валидация методики количественного определения G-104 в биологических образцах лабораторных животных: отчет о НИР: заключительный. Москва; 2025. Отчет №: PK001/13/11/2025.
14. Daina A, Zoete V. Testing the predictive power of reverse screening to infer drug targets, with the help of machine learning. Commun Chem. 2024 May 9;7(1):105. doi: 10.1038/s42004-024-01179-2.
15. Keiser MJ, Roth BL, Armbruster BN, et al. Relating protein pharmacology by ligand chemistry. Nat Biotechnol. 2007 Feb;25(2):197-206. doi: 10.1038/nbt1284.
16. Yao ZJ, Dong J, Che YJ, et al. TargetNet: a web service for predicting potential drug-target interaction profiling via multi-target SAR models. J Comput Aided Mol Des. 2016 May;30(5):413-24. doi: 10.1007/s10822-016-9915-2.
17. Awale M, Reymond JL. Polypharmacology Browser PPB2: Target Prediction Combining Nearest Neighbors with Machine Learning. J Chem Inf Model. 2019 Jan 28;59(1):10-17. doi: 10.1021/acs.jcim.8b00524.
18. Jain A, Jain K, Bhardawaj N. Analgesic efficacy of low-dose intrathecal neostigmine in combination with fentanyl and bupivacaine for total knee replacement surgery. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2012 Oct;28(4):486-90. doi: 10.4103/0970-9185.101927
19. Basnet A, Butler S, Honoré PH, et al. Donepezil provides positive effects to patients treated with gabapentin for neuropathic pain: an exploratory study. Acta Anaesthesiol Scand. 2014 Jan;58(1):61-73. doi: 10.1111/aas.12218.
20. Ariel N, Ordentlich A, Barak D, et al. The 'aromatic patch' of three proximal residues in the human acetylcholinesterase active centre allows for versatile interaction modes with inhibitors. Biochem J. 1998 Oct 1;335 (Pt 1)(Pt 1):95-102. doi: 10.1042/bj3350095.
21. Wojtunik-Kulesza KA, Targowska-Duda K, Klimek K, et al. Volatile terpenoids as potential drug leads in Alzheimer’s disease. Open Chem. 2017;15:332-343. doi:10.1515/chem-2017-0040.
22. Ordentlich A, Barak D, Kronman C, et al. Contribution of aromatic moieties of tyrosine 133 and of the anionic subsite tryptophan 86 to catalytic efficiency and allosteric modulation of acetylcholinesterase. J Biol Chem. 1995 Feb 3;270(5):2082-91. doi: 10.1074/jbc.270.5.2082.
23. Faerber L, Drechsler S, Ladenburger S, et al. The neuronal 5-HT3 receptor network after 20 years of research--evolving concepts in management of pain and inflammation. Eur J Pharmacol. 2007 Mar 29;560(1):1-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2007.01.028.
24. Liao C, Guo J, Rui J, et al. 5-HT3a receptor contributes to neuropathic pain by regulating central sensitization in a rat with brachial plexus avulsion. Physiol Behav. 2024 Apr 1;277:114503. doi: 10.1016/j.physbeh.2024.114503.
25. Kayser V, Elfassi IE, Aubel B, et al. Mechanical, thermal and formalininduced nociception is differentially altered in 5-HT1A-/-, 5-HT1B-/-, 5-HT2A-/-, 5-HT3A-/- and 5-HTT-/- knock-out male mice. Pain. 2007 Aug;130(3):235-248. doi: 10.1016/j.pain.2006.11.015.
26. McCleane GJ, Suzuki R, Dickenson AH. Does a single intravenous injection of the 5HT3 receptor antagonist ondansetron have an analgesic effect in neuropathic pain? A double-blinded, placebo-controlled cross-over study. Anesth Analg. 2003 Nov;97(5):1474-1478. doi: 10.1213/01.ANE.0000085640.69855.51.
27. Hazai E, Joshi P, Skoviak EC, et al. A comprehensive study on the 5-hydroxytryptamine(3A) receptor binding of agonists serotonin and m-chlorophenylbiguanidine. Bioorg Med Chem. 2009 Aug 15;17(16):5796- 805. doi: 10.1016/j.bmc.2009.07.022.
28. Spier AD, Lummis SC. The role of tryptophan residues in the 5-Hydroxytryptamine(3) receptor ligand binding domain. J Biol Chem. 2000 Feb 25;275(8):5620-5. doi: 10.1074/jbc.275.8.5620.
29. Вихарев Ю.Б. Противовоспалительная и анальгетическая активности производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов и фенэтиламидов дис. канд. биолог. наук. Томск; 2005. Доступно по: https://rusneb.ru/catalog/000199_000009_002753536/ Ссылка активна на 09.09.2026.
30. Abdel-Halim MS, Hamberg M, Sjöquist B, Anggård E. Identification of prostaglandin D2 as a major prostaglandin in homogenates of rat brain. Prostaglandins. 1977 Oct;14(4):633-43. doi: 10.1016/0090-6980(77)90190-3.
31. Kanda H, Kobayashi K, Yamanaka H, Noguchi K. COX-1-dependent prostaglandin D2 in microglia contributes to neuropathic pain via DP2 receptor in spinal neurons. Glia. 2013 Jun;61(6):943-56. doi: 10.1002/glia.22487.
32. Hirai H, Tanaka K, Yoshie O, et al. Prostaglandin D2 selectively induces chemotaxis in T helper type 2 cells, eosinophils, and basophils via seven-transmembrane receptor CRTH2. J Exp Med. 2001 Jan 15;193(2):255-61. doi: 10.1084/jem.193.2.255.
33. MacLean Scott E, Solomon LA, Davidson C, et al. Activation of Th2 cells downregulates CRTh2 through an NFAT1 mediated mechanism. PLoS One. 2018 Jul 3;13(7):e0199156. doi: 10.1371/journal.pone.0199156.
34. Pettipher R, Hansel TT, Armer R. Antagonism of the prostaglandin D2 receptors DP1 and CRTH2 as an approach to treat allergic diseases. Nat Rev Drug Discov. 2007 Apr;6(4):313-25. doi: 10.1038/nrd2266.
35. Sidharta PN, Diamant Z, Dingemanse J. Single- and multiple-dose tolerability and pharmacokinetics of the CRTH2 antagonist setipiprant in healthy male subjects. Fundam Clin Pharmacol. 2014 Dec;28(6):690-9. doi: 10.1111/fcp.12079.
36. Wang L, Yao D, Deepak RNVK, et al. Structures of the Human PGD2 Receptor CRTH2 Reveal Novel Mechanisms for Ligand Recognition. Mol Cell. 2018 Oct 4;72(1):48-59.e4. doi: 10.1016/j.molcel.2018.08.009.
37. Issahaku AR, Agoni C, Soremekun OS, et al. Same Target, Different Therapeutic Outcomes: The Case of CAY10471 and Fevipiprant on CRTh2 Receptor in Treatment of Allergic Rhinitis and Asthma. Comb Chem High Throughput Screen. 2019;22(8):521-533. doi: 10.2174/1386207322666190919113006.
38. Karshikoff B, Tadros MA, Mackey S, Zouikr I. Neuroimmune modulation of pain across the developmental spectrum. Curr Opin Behav Sci. 2019 Aug;28:85-92. doi: 10.1016/j.cobeha.2019.01.010.
39. Choi CH, Kim WM, Lee HG, et al. Roles of opioid receptor subtype in the spinal antinociception of selective cyclooxygenase 2 inhibitor. Korean J Pain. 2010 Dec;23(4):236-41. doi: 10.3344/kjp.2010.23.4.236.
40. Nishiyama T. Analgesic effects of intrathecally administered celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in the tail flick test and the formalin test in rats. Acta Anaesthesiol Scand. 2006 Feb;50(2):228-33. doi: 10.1111/j.1399-6576.2006.00921.x.
41. Meagher EA. Cardiovascular and renovascular implications of COX- 2 inhibition. Curr Pharm Des. 2004;10(6):603-11. doi: 10.2174/1381612043453153.
42. Wallace JL, Muscará MN. Selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors: cardiovascular and gastrointestinal toxicity. Dig Liver Dis. 2001 Dec;33 Suppl 2:S21-8. doi: 10.1016/s1590-8658(01)80155-9.
Рецензия
Для цитирования:
Пузанов-Тюрин Д.А., Фомина Ю.А., Калюта Т.Ю., Смоляк А.А., Астафьева С.А., Решетова Е.Н., Стрельников В.Н., Федонников А.С. Периферические мишени 5-HT3A и DP2 как основа анальгетического действия нового производного изохинолина G-104. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2026;(3):55-68. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2026-3-55-68. EDN: NVUXBI
For citation:
Puzanov-Tyurin D.A., Fomina Yu.A., Kalyuta T.Y., Smoliak A.A., Astaf’eva S.A., Reshetova E.N., Strelnikov V.N., Fedonnikov A.S. Peripheral 5-HT3A and DP2 targets as the basis for the analgesic action of the novel isoquinoline derivative G-104. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2026;(3):55-68. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2587-7836-2026-3-55-68. EDN: NVUXBI
Просмотров:
16
JATS XML
Послать статью по эл. почте 