Пузанов-Тюрин Даниил Александрович — аспирант, м. н. с., химик-эксперт лаборатории по исследованию и контролю качества лекарственных средств
Саратов
Daniil A. Puzanov-Tyurin — Postgraduate Student, Junior Research Fellow, Expert Chemist at the Laboratory for Research and Quality Control of Medicines
Saratov
Фомина Юлия Андреевна — к. х. н., начальник лаборатории по исследованию и контролю качества лекарственных средств
Саратов
Yulia A. Fomina — PhD, Cand. Sci. (Chem.), Head of the Laboratory for Research and Quality Control of Medicines
Saratov
Калюта Татьяна Юрьевна — к. м. н., доцент, директор научно-образовательного центра клинических и биомедицинских исследований
Саратов
Tatyana Y. Kalyuta — PhD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Director of the Scientific and Educational Center for Clinical and Biomedical Research
Saratov
Смоляк Андрей Алексеевич — к. х. н., с. н. с. лаборатории синтеза активных реагентов
Пермь
Andrey A. Smoliak — PhD, Cand. Sci. (Chem.), Senior Researcher at the Laboratory of active reagent synthesis
Perm
Астафьева Светлана Асылхановна — к. т. н., заведующий лабораторией структурно-химической модификации полимеров
Пермь
Svetlana A. Astaf’eva — PhD, Cand. Sci. (Engin.), Head of the Laboratory of Structural and Chemical Polymer Modification
Perm
Решетова Елена Николаевна — к. х. н., с. н. с. лаборатории синтеза активных реагентов
Пермь
Elena N. Reshetova — PhD, Cand. Sci. (Chem.), Senior Researcher at the Laboratory of active reagent synthesis
Perm
Стрельников Владимир Николаевич — д. т. н., член-корр. РАН, директор Института технической химии
Пермь
Vladimir N. Strelnikov — Dr. Sci. (Engin.), Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Director
Perm
Федонников Александр Сергеевич — д. м. н., доцент, директор института общественного здоровья, здравоохранения и гуманитарных проблем медицины, проректор по научной работе
Саратов
Alexander S. Fedonnikov — Dr. Sci. (Med.), Associate Professor; Director of the Institute of Public Health and Humanitarian Problems of Medicine, Vice-Rector for Research
Saratov
Актуальность. Поиск мощного и одновременно безопасного обезболивающего средства, лишённого недостатков опиоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов, остаётся одной из нерешённых задач фармакологии. Синтетическое производное изохинолина — 6-(3,3-диметил- 3,4-дигидроизохинолин-1-ил)аминогексановая кислота (G-104) продемонстрировало выраженную анальгетическую активность в доклинических моделях, однако его молекулярные мишени и механизм действия до настоящего времени оставались неизвестными.Цель. Идентификация возможных периферических мишеней 5-HTЗА и DP2 и механизма анальгетического действия нового производного изохинолина с использованием комплексного in silico анализа.Методы. Виртуальный скрининг биомишеней (SwissTargetPrediction, SEA, TargetNet, PPB2), молекулярный докинг (Glide) и молекулярная динамика (GROMACS). Результаты. В сочетании с ранее полученными экспериментальными данными предложена гипотеза о возможном механизме обезболивающего эффекта G-104. В качестве потенциальных мишеней отобраны серотониновый рецептор 5-HTЗА и простагландиновый рецептор DP₂. Молекулярный докинг показал, что G-104 формирует с обоими рецепторами характерные для антагонистов комплексы, а молекулярная динамика для DP₂ подтвердила стабильность позы в рамках расчётной траектории. Такой двойной периферический механизм — одновременное подавление серотониновой модуляции боли и провоспалительного сигналинга простагландина D₂ — может согласовываться с мощным и длительным обезболиванием, наблюдающимся in vivo, и предсказывает низкий риск центральных и вегетативных побочных эффектов.Заключение. Полученные результаты представляют G-104 в качестве потенциально эффективного мультитаргетного анальгетика и открывают путь к дальнейшим доклиническим исследованиям.
Relevance. The search for a potent and safe analgesic devoid of the disadvantages of opioids and non steroidal anti inflammatory drugs remains an unresolved challenge in pharmacology. The synthetic isoquinoline derivative 6 (3,3 dimethyl 3,4 dihydroisoquinolin 1 yl)aminohexanoic acid (G-104) has demonstrated marked analgesic activity in preclinical models; however, its molecular targets and mechanism of action have remained unidentified.Objective. To predict the potential peripheral targets 5-HTЗА and DP2 and analgesic mechanism of this novel isoquinoline derivative using a comprehensive in silico analysis.Methods. Target prediction (SwissTargetPrediction, SEA, TargetNet, PPB2), molecular docking (Glide), and molecular dynamics simulations (GROMACS) were performed.Results. In combination with previously obtained experimental data, a hypothesis on the possible mechanism of G-104 analgesia is proposed. The serotonin 5-HT ЗА receptor and the prostaglandin DP₂ receptor were selected as potential targets. Docking revealed that G-104 forms complexes with both receptors characteristic of antagonists, and molecular dynamics for DP₂ confirmed the stability of the binding pose throughout the simulation trajectory. This dual peripheral mechanism—simultaneous inhibition of serotonergic pain modulation and pro inflammatory prostaglandin D₂ signaling—may be consistent with potent and prolonged analgesia observed in vivo and predicts a low risk of central and autonomic adverse effects.Conclusion. The obtained results position G-104 as a potentially effective multitarget analgesic and pave the way for further preclinical investigations.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.