Нейропротекторная активность димерных дипептидных миметиков 4-й петли нейротрофина-3 на клеточной модели болезни Паркинсона

Введение. Болезнь Паркинсона (БП) — широко распространённое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей гибелью дофаминергических (ДА) нейронов нигростриарной системы головного мозга. Терапия БП преимущественно симптоматическая, в связи с чем актуальна разработка новых терапевтических стратегий, модифицирующих течение заболевания. Перспективными кандидатами на роль таких агентов являются белки семейства нейротрофинов. В частности, нейротрофин-3 (NT-3) улучшает выживаемость и функциональное состояние ДА нейронов при нейродегенеративных процессах. Клиническое применение нейротрофинов ограничено их низкой биодоступностью. В ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» на основе центрального фрагмента β-изгиба 4-й петли NT-3 были получены его низкомолекулярные димерные дипептидные миметики: ГТС-301LL (гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-аспарагинил-Lаспарагина)), ГТС-304LL (гексаметилендиамид бис-(N-моноглутарил-L-аспарагинил-L-аспарагина)) и его LD-стереоизомер.
Цель. Изучение нейропротекторной активности полученных миметиков на клетках нейробластомы человека SH-SY5Y в условиях 6-OHDAиндуцированной токсичности (клеточная модель БП).
Методы. Дипептиды вносили в культуральную среду в концентрациях от 10−5 до 10−8 М за 24 ч или сразу после 6-OHDA. В качестве положительного контроля использовали NT-3 (100 нг/мл).
Результаты. NT-3 улучшал жизнеспособность клеток как при внесении за 24 ч до, так и сразу после нейротоксина. Из миметиков NT-3 наиболее выраженную нейропротекторную активность проявляли ГТС-301LL и ГТС-304LL, которые увеличивали жизнеспособность клеток в концентрации 10−5М при внесении за 24 ч до 6-OHDA и в концентрациях 10−5 – 10−7 М при внесении после 6-OHDA. ГТС-304LD проявлял нейропротекторную активность только при внесении за 24 ч до 6-OHDA в концентрациях 10−5 – 10−6 М.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения антипаркинсонической активности дипептидных миметиков 4-й петли NT-3.

1. Luo Y, Qiao L, Li M, et al. Global, regional, national epidemiology and trends of Parkinson's disease from 1990 to 2021: findings from the Global Burden of Disease Study 2021. Front Aging Neurosci. 2025 Jan 10;16:1498756. doi: 10.3389/fnagi.2024.1498756.

2. Su D, Cui Y, He C, et al. Projections for prevalence of Parkinson's disease and its driving factors in 195 countries and territories to 2050: modelling study of Global Burden of Disease Study 2021. BMJ. 2025 Mar 5;388:e080952. doi: 10.1136/bmj-2024-080952.

3. Váradi C. Clinical Features of Parkinson's Disease: The Evolution of Critical Symptoms. Biology (Basel). 2020 May 19;9(5):103. doi: 10.3390/biology9050103.

4. Han JW, Ahn YD, Kim WS, et al. Psychiatric Manifestation in Patients with Parkinson's Disease. J Korean Med Sci. 2018 Nov 1;33(47):e300. doi: 10.3346/jkms.2018.33.e300.

5. Pardo-Moreno T, García-Morales V, Suleiman-Martos S, et al. Current Treatments and New, Tentative Therapies for Parkinson's Disease. Pharmaceutics. 2023 Feb 25;15(3):770. doi: 10.3390/pharmaceutics15030770.

6. Kim TY, Lee BD. Current therapeutic strategies in Parkinson's disease: Future perspectives. Mol Cells. 2025 Nov;48(11):100274. doi: 10.1016/j.mocell.2025.100274.

7. Skaper SD. Neurotrophic Factors: An Overview. Methods Mol Biol. 2018;1727:1-17. doi: 10.1007/978-1-4939-7571-6_1.

8. Поварнина П. Ю., Гудашева Т. А., Дорофеев В. Л. Вовлечённость нейротрофинов в патогенез болезни Паркинсона. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2025;(4):9-16. doi: 10.37489/2587-7836-2025-4-9-16. EDN: WHRWJQ.

9. Stefani A, Pierantozzi M, Cardarelli S, et al. Neurotrophins as Therapeutic Agents for Parkinson's Disease; New Chances From Focused Ultrasound? Front Neurosci. 2022 Mar 25;16:846681. doi: 10.3389/fnins.2022.846681.

10. Mansoor S, Jindal A, Badu NYA, et al. Role of Neurotrophins in the Development and Treatment of Neurodegenerative Diseases: A Systematic Review. Cureus. 2024 Nov 19;16(11):e74048. doi: 10.7759/cureus.74048.

11. Fedotcheva TA, Shimanovsky NL. Current State of the NeurotrophinBased Pharmaceutics in the Treatment of Neurodegenerative Diseases and Neuroinflammation. Med Sci (Basel). 2025 Dec 29;14(1):15. doi: 10.3390/medsci14010015.

12. Bahlakeh G, Rahbarghazi R, Mohammadnejad D, et al. Current knowledge and challenges associated with targeted delivery of neurotrophic factors into the central nervous system: focus on available approaches. Cell Biosci. 2021 Oct 12;11(1):181. doi: 10.1186/s13578-021-00694-2.

13. Патент РФ на изобретение № RU2800369C9/ 04.10.23. Бюл. № 28. Середенин С.Б., Гудашева Т.А., Вахитова Ю.В., и др. Димерные дипептидные миметики нейротрофина-3. Доступно по: https://patents.google.com/patent/RU2800369C9/ru. Ссылка активна на 14.09.2026.

14. Гудашева Т.А., Сазонова Н.М., Тарасюк А.В., и др. Первый дипептидный миметик нейротрофина-3: дизайн и фармакологические свойства. Доклады Российской академии наук Науки о жизни. 2022;505(1):303-309. doi: 10.31857/S2686738922040059.

15. Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, et al. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression. J Neurosci. 2002 Apr 15;22(8):3251-61. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-08-03251.2002.

16. Riveles K, Huang LZ, Quik M. Cigarette smoke, nicotine and cotinine protect against 6-hydroxydopamine-induced toxicity in SH-SY5Y cells. Neurotoxicology. 2008 May;29(3):421-7. doi: 10.1016/j.neuro.2008.02.001.

17. Cohen RI, Marmur R, Norton WT, et al. Nerve growth factor and neurotrophin-3 differentially regulate the proliferation and survival of developing rat brain oligodendrocytes. J Neurosci. 1996 Oct 15;16(20):6433-42. doi: 10.1523/JNEUROSCI.16-20-06433.1996.

18. Ueda Y, Walsh E, Nakanishi H, Yoshida K. A colorimetric assay method for the evaluation of neurotrophic activity in vitro. Neurosci Lett. 1994 Jan 3;165(1-2):203-7. doi: 10.1016/0304-3940(94)90745-5.

19. Numan S, Seroogy KB. Expression of trkB and trkC mRNAs by adult midbrain dopamine neurons: a double-label in situ hybridization study. J Comp Neurol. 1999 Jan 18;403(3):295-308. doi: 10.1002/(sici)1096-9861(19990118)403:3<295::aid-cne2>3.0.co;2-l.

20. Hyman C, Juhasz M, Jackson C, et al. Overlapping and distinct actions of the neurotrophins BDNF, NT-3, and NT-4/5 on cultured dopaminergic and GABAergic neurons of the ventral mesencephalon. J Neurosci. 1994 Jan;14(1):335-47. doi: 10.1523/JNEUROSCI.14-01-00335.1994.

21. Gu S, Huang H, Bi J, et al. Combined treatment of neurotrophin-3 gene and neural stem cells is ameliorative to behavior recovery of Parkinson's disease rat model. Brain Res. 2009 Feb 27;1257:1-9. doi: 10.1016/j.brainres.2008.12.016.

22. Altar CA, Boylan CB, Fritsche M, et al. Efficacy of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 on neurochemical and behavioral deficits associated with partial nigrostriatal dopamine lesions. J Neurochem. 1994 Sep;63(3):1021-32. doi: 10.1046/j.1471-4159.1994.63031021.x.

23. Omar NA, Kumar J, Teoh SL. Neuroprotective effects of Neurotrophin-3 in MPTP-induced zebrafish Parkinson's disease model. Front Pharmacol. 2023 Nov 28;14:1307447. doi: 10.3389/fphar.2023.1307447.

24. Xicoy H, Wieringa B, Martens GJ. The SH-SY5Y cell line in Parkinson's disease research: a systematic review. Mol Neurodegener. 2017 Jan 24;12(1):10. doi: 10.1186/s13024-017-0149-0.

25. Ioghen OC, Ceafalan LC, Popescu BO. SH-SY5Y Cell Line In Vitro Models for Parkinson Disease Research-Old Practice for New Trends. J Integr Neurosci. 2023 Jan 16;22(1):20. doi: 10.31083/j.jin2201020.

26. Wen S, Aki T, Unuma K, Uemura K. Chemically Induced Models of Parkinson's Disease: History and Perspectives for the Involvement of Ferroptosis. Front Cell Neurosci. 2020 Dec 23;14:581191. doi: 10.3389/fncel.2020.581191.

27. Nguyen TL, Kim CK, Cho JH, et al. Neuroprotection signaling pathway of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor against staurosporine induced apoptosis in hippocampal H19-7/IGF-IR [corrected]. Exp Mol Med. 2010 Aug 31;42(8):583-95. doi: 10.3858/emm.2010.42.8.060.

28. Brunet A, Datta SR, Greenberg ME. Transcription-dependent and -independent control of neuronal survival by the PI3K-Akt signaling pathway. Curr Opin Neurobiol. 2001 Jun;11(3):297-305. doi: 10.1016/s0959-4388(00)00211-7.

29. Reichardt LF. Neurotrophin-regulated signalling pathways. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006 Sep 29;361(1473):1545-64. doi: 10.1098/rstb.2006.1894.

30. Almeida RD, Manadas BJ, Melo CV, et al. Neuroprotection by BDNF against glutamate-induced apoptotic cell death is mediated by ERK and PI3-kinase pathways. Cell Death Differ. 2005 Oct;12(10):1329-43. doi: 10.1038/sj.cdd.4401662.

31. Salinas M, Diaz R, Abraham NG, et al. Nerve growth factor protects against 6-hydroxydopamine-induced oxidative stress by increasing expression of heme oxygenase-1 in a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent manner. J Biol Chem. 2003 Apr 18;278(16):13898-904. doi: 10.1074/jbc.M209164200.

32. Tan YX, Wang DF, Li XM, Liu XM. [Effects of nerve growth factor pretreatment on apoptosis of neurons and expression of Bcl-2, Bax protein in brain tissue following cerebral ischemia/reperfusion injury in gerbils]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2007 Jun;19(6):358-60. Chinese.