Николаев Сергей Владимирович — н. с. лаборатории молекулярной фармакологии
Москва
Sergey V. Nikolaev — Research Scientist of Molecular Pharmacology Laboratory
Moscow
Антипова Татьяна Алексеевна — к. б. н., в. н. с. лаборатории молекулярной фармакологии
Москва
Tatyana A. Antipova — PhD, Cand. Sci. (Biol.), Leading Researcher of Molecular Pharmacology Laboratory
Moscow
Филиппова Мария Юрьевна — м. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств
Москва
Maria Yu. Filippova — Junior Researcher of Laboratory of Peptide Bioregulators of Medicinal Chemistry Department
Moscow
Мельникова Марина Валерьевна — м. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств
Москва
Marina V. Melnikova — Junior Researcher of Laboratory of Peptide Bioregulators, Department of Medicinal Chemistry
Moscow
Сазонова Нелля Михайловна — к. х. н., в. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств
Москва
Nellya M. Sazonova — PhD, Cand. Sci. (Chem.), Leading Research Scientist of Laboratory of Peptide Bioregulators, Department of Medicinal Chemistry
Moscow
Поварнина Полина Юрьевна — к. б. н., в. н. с. лаборатории фармакологии психических заболеваний отдела нейропсихофармакологии
Москва
Polina Yu. Povarnina — PhD, Cand. Sci (Biol.), Leading Research Scientist of Laboratory of Pharmacology of Mental Diseases of Department of Neuropsychopharmacology
Moscow
Гудашева Татьяна Александровна — д. б. н., член-корр. РАН, профессор, зав. лабораторией пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств
Москва
Tatiana A. Gudasheva — PhD, Dr. Sci (Biol.), RAS Corresponding Member, Professor, Head of the Laboratory of Peptide Bioregulators, Department of Medicinal Chemistry
Moscow
Дорофеев Владимир Львович — д. фарм. н., профессор, и. о. генерального директора
Москва
Vladimir L. Dorofeev — PhD, Dr. Sci. (Pharm.), Professor, Acting General Director
Moscow
Введение. Болезнь Паркинсона (БП) — широко распространённое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей гибелью дофаминергических (ДА) нейронов нигростриарной системы головного мозга. Терапия БП преимущественно симптоматическая, в связи с чем актуальна разработка новых терапевтических стратегий, модифицирующих течение заболевания. Перспективными кандидатами на роль таких агентов являются белки семейства нейротрофинов. В частности, нейротрофин-3 (NT-3) улучшает выживаемость и функциональное состояние ДА нейронов при нейродегенеративных процессах. Клиническое применение нейротрофинов ограничено их низкой биодоступностью. В ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» на основе центрального фрагмента β-изгиба 4-й петли NT-3 были получены его низкомолекулярные димерные дипептидные миметики: ГТС-301LL (гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-аспарагинил-Lаспарагина)), ГТС-304LL (гексаметилендиамид бис-(N-моноглутарил-L-аспарагинил-L-аспарагина)) и его LD-стереоизомер.Цель. Изучение нейропротекторной активности полученных миметиков на клетках нейробластомы человека SH-SY5Y в условиях 6-OHDAиндуцированной токсичности (клеточная модель БП).Методы. Дипептиды вносили в культуральную среду в концентрациях от 10−5 до 10−8 М за 24 ч или сразу после 6-OHDA. В качестве положительного контроля использовали NT-3 (100 нг/мл).Результаты. NT-3 улучшал жизнеспособность клеток как при внесении за 24 ч до, так и сразу после нейротоксина. Из миметиков NT-3 наиболее выраженную нейропротекторную активность проявляли ГТС-301LL и ГТС-304LL, которые увеличивали жизнеспособность клеток в концентрации 10−5М при внесении за 24 ч до 6-OHDA и в концентрациях 10−5 – 10−7 М при внесении после 6-OHDA. ГТС-304LD проявлял нейропротекторную активность только при внесении за 24 ч до 6-OHDA в концентрациях 10−5 – 10−6 М.Заключение. Полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения антипаркинсонической активности дипептидных миметиков 4-й петли NT-3.
Introduction. Parkinson's disease (PD) is a widespread neurodegenerative disorder characterized by the progressive loss of dopaminergic (DA) neurons in the nigrostriatal system of the brain. Since current PD therapy is predominantly symptomatic, there is an urgent need to develop novel disease-modifying therapeutic strategies. Neurotrophins represent promising candidates for this role. Specifically, neurotrophin-3 (NT-3) improves the survival and functional state of DA neurons during neurodegenerative processes. However, the clinical application of neurotrophins is limited by their low bioavailability. At the Federal research center for innovator and emerging biomedical and pharmaceutical technologies, low-molecular-weight dimeric dipeptide mimetics of NT-3 were synthesized based on the central β-turn fragment of its loop 4. These include GTS-301LL (bis-(N-monosuccinyl-L-asparaginyl-L-asparagine) hexamethylenediamine), GTS-304LL (bis-(N-monoglutaryl-L-asparaginyl-L-asparagine) hexamethylenediamine) and its LD-stereoisomer.Objective. To evaluate the neuroprotective activity of the obtained mimetics on human neuroblastoma SH-SY5Y cells under conditions of 6-OHDAinduced toxicity (a cell model of PD).Methods. The dipeptides were added to the culture medium at concentrations ranging from 10−5 to 10−8 M, either 24 hours before or immediately after 6-OHDA exposure. NT-3 (100 ng/mL) was used as a positive control.Results. NT-3 improved cell viability when added both 24 hours before and immediately after the neurotoxin. Among the NT-3 mimetics, GTS-301LL and GTS-304LL exhibited the most pronounced neuroprotective activity, increasing cell viability at a concentration of 10−5 M when added 24 hours before 6-OHDA, and at concentrations of 10−5 to 10−7 M when added after 6-OHDA. GTS-304LD showed neuroprotective activity only when added 24 hours prior to 6-OHDA at the concentrations range 10−5 – 10−6 M.Conclusion. These findings indicate that further investigation of the antiparkinsonian activity of dipeptide mimetics of NT-3 loop 4 is highly promising.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.