Нейрохимические аспекты фармакологической активности кардиотропного соединения АЛМ-802S

Введение. В ряду алкоксифенилтриазаалканов выявлено соединение АЛМ-802S, обладающее выраженным кардиотропным действием. В структуру этого вещества входят 2 фармакофорных компонента кардиопротективного средства триметазидина, которые потенциально могут вызывать экстрапирамидные расстройства. Соединение АЛМ-802S, помимо кардиотропной активности, обладает анксиолитическим и анальгетическим действием. Не исключено, что соединение АЛМ-802S, воздействуя на центральные и периферические серотонинергическую и дофаминергичесскую медиаторные системы, может, также как и триметазидин, вызывать центральные побочные эффекты.

Цель исследования. Оценить влияние соединения АЛМ-802S на содержание биогенных катехоламинов, индоламинов и их метаболитов в плазме крови и отдельных структурах головного мозга у крыс.

Материалы и методы. Опыты проводили на белых крысах самцах массой 180–200 г. Исследуемое вещество вводили в дозе 5 мг/кг в/б за 60 мин до декапитации. Содержание индоламинов и катехоламинов в плазме крови и структурах мозга определяли с помощью ВЭЖХ/ЭД.

Результаты. Анализ полученных данных показал, что соединение АЛМ-802S при однократном системном введении не влияет на содержание индоламинов в плазме крови и структурах головного мозга крыс. Измерения содержания катехоламинов показали, что соединение АЛМ-802S статистически значимо уменьшает концентрацию в плазме крови ДОФА и ГВК, содержание А, НА, ДА, ДОФУК и соотношения метаболитов практически не изменялось. Из всех изученных структур мозга только в гиппокампе наблюдалось уменьшение соотношения ГВК/ДА, характеризующего скорость распада ДА. В остальных структура мозга изменений не выявлено.

Заключение. С помощью нейрохимического анализа получена информация об отсутствии выраженного влияния АЛМ-802S на функциональную активность центральной дофаминергической и серотонинергической систем, что минимизирует возможность проявления экстрапирамидных расстройств и развития лекарственной зависимости при использовании АЛМ-802S в терапевтических дозах.

1. Hare DL, Toukhsati SR, Johansson P, Jaarsma T. Depression and cardiovascular disease: a clinical review. Eur Heart J. 2014 Jun 1;35(21):1365-72. doi: 10.1093/eurheartj/eht462.

2. Zhao Q, Sun X, Zhang Y, et al. Network analysis of anxiety and depressive symptoms among patients with heart failure. BMC Psychiatry. 2024 Nov 14;24(1):803. doi: 10.1186/s12888-024-06259-0.

3. Liu M, Wei W, Stone CR, et al. Beneficial effects of trimetazidine on expression of serotonin and serotonin transporter in rats with myocardial infarction and depression. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018 Mar 16;14:787-797. doi: 10.2147/NDT.S157441.

4. Колик Л.Г., Надорова А.В., Столярук В.Н., и др. Анксиолитические свойства триметазидина на экспериментальных моделях повышенной тревожности. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016;162(11):593-597. doi: 10.1007/s10517-017-3677-2. EDN: XGVGAX

5. Барчуков В.В. Поиск кардиотропных средств в ряду линейных и циклических алкоксифенилазаалканов. Дис. ... канд. мед. наук. — Москва; 2024. Доступно по: https://www.academpharm.ru/images/upload/ru/1673/Barchukov_DISSERTACIYA.pdf. Ссылка активна на 01.07.2025.

6. Erbaş O, Akseki HS, Eliküçük B, Taşkıran D. Antipsychotic-like effect of trimetazidine in a rodent model. ScientificWorldJournal. 2013 Oct 22;2013:686304. doi: 10.1155/2013/686304.

7. Bortolasci CC, Kidnapillai S, Spolding B, et al. Use of a gene expression signature to identify trimetazidine for repurposing to treat bipolar depression. Bipolar Disord. 2023 Dec;25(8):661-670. doi: 10.1111/bdi.13319.

8. Khanra S, Reddy P, Giménez-Palomo A, et al. Metabolic regulation to treat bipolar depression: mechanisms and targeting by trimetazidine. Mol Psychiatry. 2023 Aug;28(8):3231-3242. doi: 10.1038/s41380-023-02134-8.

9. Martí Massó JF, Martí I, Carrera N, et al. Trimetazidine induces parkinsonism, gait disorders and tremor. Therapie. 2005 Jul-Aug;60(4):419-22. doi: 10.2515/therapie:2005061.

10. Bondon-Guitton E, Perez-Lloret S, Bagheri H, et al. Drug-induced parkinsonism: a review of 17 years' experience in a regional pharmacovigilance center in France. Mov Disord. 2011 Oct;26(12):2226-31. doi: 10.1002/mds.23828.

11. Masmoudi K, Masson H, Gras V, Andréjak M. Extrapyramidal adverse drug reactions associated with trimetazidine: a series of 21 cases. Fundam Clin Pharmacol. 2012 Apr;26(2):198-203. doi: 10.1111/j.1472-8206.2011.01008.x.

12. Pintér D, Kovács M, Harmat M, et al. Trimetazidine and parkinsonism: A prospective study. Parkinsonism Relat Disord. 2019 May;62:117-121. doi: 10.1016/j.parkreldis.2019.01.005.

13. Крыжановский С.А., Лихошерстов А.М., Цорин И.Б., и др. Скрининг кардиотпной активностив ряду α,ω-диарилметильных производных бис-(ω-аминоалкил)аминов. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2016;(2):10-13.

14. Барчуков В.В., Зинченко В.П., Цорин И.Б., и др. Особенности антиаритмического действия соединения АЛМ-802. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2023;(3):56-67. doi: 10.37489/2587-7836-2023-3-56-67.

15. Барчуков В.В., Столярук В.Н., Цорин И.Б., и др. Исследование антиаритмической активности линейных алкоксифенилазаалканов на модели реперфузионных аритмий у крыс. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2023;(2):20-28. doi: 10.37489/2587-7836-2023-2-20-28.

16. Барчуков В.В., Цорин И.Б., Лихошерстов А.М., и др. Сравнительное изучение антиишемической активности триметазидина и соединения АЛМ-802 в условиях эндотелиальной дисфункции. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2019:(2):23-27. doi: 10.24411/2588-0519-2019-10042.

17. Цорин И.Б., Барчуков В.В., Вититнова М.Б., и др. Кардиопротекторные эффекты соединения АЛМ-802 на моделях субэндокардиальной ишемии. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2021;(1):18-22. doi: 10.37489/2587-7836-2021-1-18-22.

18. Барчуков В.В., Цорин И.Б., Вититнова М.Б., и др. Выбор тактики экспериментальной терапии хронической сердечной недостаточности соединением АЛМ-802. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020;170(12):764-767. doi: 10.47056/0365-9615-2020-170-12-764-767. EDN: VHLKUY

19. Колик Л.Г., Надорова А.В., Цорин И.Б., и др. Экспериментальная оценка анксиолитических и анальгетических свойств нового производного линейных метоксифенилтриазаалканов с кардиотропной активностью. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020;170(12):752- 758. doi: 10.47056/0365-9615-2020-170-12-752-758.

20. Zhang LJ, Liu MY, Rastogi R, Ding JN. Psychocardiological disorder and brain serotonin after comorbid myocardial infarction and depression: an experimental study. Neurol Res. 2018 Jun;40(6):516-523. doi: 10.1080/01616412.2018.1455460.

21. Kim S, Yu YM, Kwon J, et al. Trimetazidine Use and the Risk of Parkinsonism: A Nationwide Population-Based Study. Int J Environ Res Public Health. 2020 Oct 4;17(19):7256. doi: 10.3390/ijerph17197256.

22. Dy AMB, Limjoco LLG, Jamora RDG. Trimetazidine-Induced Parkinsonism: A Systematic Review. Front Neurol. 2020 Feb 25;11:44. doi: 10.3389/fneur.2020.00044.

23. Ferreira JJ, Katzenschlager R, Bloem BR, et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15. doi: 10.1111/j.1468-1331.2012.03866.x.

24. Masmoudi K, Gras-Champel V, Douadi Y, et al. La trimetazidine-- nouvelle etiologie de troubles extrapyramidaux: un cas de syndrome parkinsonien avec akathisie [Trimetazidine-a new aetiology for extrapyramidal disorders: A case of parkinsonism and akathisia]. Therapie. 2005 NovDec;60(6):603-5. French. doi: 10.2515/therapie:2005090.

25. Колик Л.Г., Надорова А.В., Наркевич В.Б., Кудрин В.С. Производное аминоадамантана гимантан ослабляет морфин-индуцированную гиперлокомоторную реакцию, модулируя активность дофаминергической и серотонинергической систем. Нейрохимия. 2020;37(1):54-63. doi: 10.31857/S1027813320010136.

26. Енгалычева Г.Н., Сюбаев Р.Д., Горячев Д.В. Исследования фармакологической безопасности лекарственных средств: экспертная оценка полученных результатов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2017;7(2):92-97. doi: 10.30895/1991-2919-2017-7-2-92-97.