Синтез и изучение антидепрессантоподобного эффекта гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-D-серил- D-лизина), энантиомера дипептидного миметика BDNF ГСБ-106

Ранее нами на основе β-изгиба четвёртой петли мозгового нейротрофического фактора был получен ГСБ-106 (гексаметилендиамид бис-(Nмоносукцинил-L-серил-L-лизина), обладающий выраженными нейропротекторной и антидепрессивной активностями в дозах 0,1–10 мг/кг при внутрибрюшинном и пероральном введении. Для выявления стереоспецифичности антидепрессантоподобного эффекта ГСБ-106 в настоящей работе синтезирован его энантиомер (ГСБ-106DD) и изучены его антидепрессантоподобные свойства. Показано, что у ГСБ-106DD антидепрессантоподобный эффект при внутрибрюшинном введении в дозах 0,1 и 1,0 мг/кг отсутствует. Делается вывод о стереоспецифичности антидепрессантоподобной активности ГСБ-106, т. е. о её зависимости от конфигурации аминокислотных остатков.

1. Castrén E, Monteggia LM. Brain-Derived Neurotrophic Factor Signaling in Depression and Antidepressant Action. Biol Psychiatry. 2021 Jul 15;90(2):128-136. doi: 10.1016/j.biopsych.2021.05.008. Патент РФ на изобретение №2410392 / 27.01.2011 Бюл. № 3. Середенин С.Б., Гудашева Т.А. Дипептидные миметики нейротрофинов NGF и BDNF. Доступно по: https://clck.ru/3DDshf Ссылка активна на 20.06.2024.

2. Patent US-9683014-B2. 2017/06/20. Seredenin SB, Gudasheva TA. Dipeptide mimetics of NGF and BDNF neurotrophins. Available at: https://clck.ru/3DDt8W Accessed Jun 20, 2024.

3. Patent CN 102365294 B, 2016/02/17. Available at: https://clck.ru/3DDt89 Accessed Jun 20, 2024.

4. Patent EP-2397488-B1. 2019/03/27. Seredenin SB, Gudasheva TA. Dipeptide mimetics of NGF and BDNF neurotrophins. Available at: https://clck.ru/3DDtBS Accessed Jun 20, 2024.

5. Patent EP 0 296506 A2, 2018. Available at: https://clck.ru/3DDtDn Accessed Jun 20, 2024.

6. Гудашева Т.А., Логвинов И.О., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Дипептидный миметик 4-й петли мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 активирует TrkB, Erk, Akt и способствует выживаемости нейронов in vitro. Доклады Академии наук. 2013;451(5):577-580. doi: 10.7868/S0869565213240250.

7. Гудашева Т.А., Логвинов И.О., Николаев С.В. и др. Дипептидные миметики отдельных петель NGF и BDNF активируют PLC-γ1. Доклады Российской академии наук. Науки о жизни. 2020;494(1):486-490. doi: 10.31857/S2686738920050133.

8. Антипова Т.А., Логвинов И.О., Деев И.Е. и др. Фармакогенетический анализ взаимодействия низкомолекулярного миметика BDNF дипептида ГСБ-106 с Trk рецепторами. Доклады Российской академии наук. Науки о жизни. 2023;511(1):391-394. doi: 10.31857/S2686738923600218. EDN: JFIMHI

9. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106. Acta Naturae. 2013;5(4(19)):116-120.

10. Поварнина П.Ю., Гарибова Т.Л., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Дипептидный миметик мозгового нейротрофического фактора обладает свойствами антидепрессанта при пероральном введении. Acta Naturae. 2018;10(3(88)):88-92.

11. Gudasheva TA, Tallerova AV, Mezhlumyan AG, et al. Low-Molecular Weight BDNF Mimetic, Dimeric Dipeptide GSB-106, Reverses Depressive Symptoms in Mouse Chronic Social Defeat Stress. Biomolecules. 2021 Feb 10;11(2):252. doi: 10.3390/biom11020252.

12. Vakhitova YV, Kalinina TS, Zainullina LF, et al. Analysis of Antidepressant-like Effects and Action Mechanisms of GSB-106, a Small Molecule, Affecting the TrkB Signaling. Int J Mol Sci. 2021 Dec 13;22(24):13381. doi: 10.3390/ijms222413381.

13. Povarnina PY, Antipova TA, Logvinov IO, et al. Сhronically Administered BDNF Dipeptide Mimetic GSB-106 Prevents the Depressivelike Behavior and Memory Impairments after Transient Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats. Curr Pharm Des. 2023;29(2):126-132. doi: 10.2174/1381612829666230103161824.

14. Mezhlumyan AG, Tallerova AV, Povarnina PY, et al. Antidepressantlike Effects of BDNF and NGF Individual Loop Dipeptide Mimetics Depend on the Signal Transmission Patterns Associated with Trk. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Feb 24;15(3):284. doi: 10.3390/ph15030284.

15. Paquet A. Introduction of 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, and benzyloxycarbonyl amine protecting groups into O-unprotected hydroxyamino acids using succinimidyl carbonates. Canadian Journal of Chemistry. 1982;60(8):976-980. doi: 10.1139/v82-146.10.1139/v82-146.

16. Kuhler JL, Brooks RT, Helms WK et al. Selective synthesis applying amino acids with basic side chains as peptide precursors. Afr. J. Pure Appl. Chem. 2009;3(6):108-115.

17. Сазонова Н.М., Тарасюк А.В., Шумский А.Н. и др. Синтез и биологические свойства нового дипептидного миметика 2-й петли мозгового нейротрофического фактора. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(9):14-21. doi: 10.30906/0023-1134-2018-52-9-14-21.

18. Baer E, Maurukas J. Phosphatidyl serine. J Biol Chem. 1955 Jan;212(1):25-38.

19. Scheurer A, Mosset P, Bauer W, Saalfrank RW. A Practical Route to Regiospecifically Substituted (R)- and (S)-Oxazolylphenols. Eur J Org Chem. 2001;3067-3074. doi:10.1002/1099-0690(200108)2001:163.0.CO;2-0

20. Belzung C, Griebel G. Measuring normal and pathological anxietylike behaviour in mice: a review. Behav Brain Res. 2001 Nov 1;125(1-2):141-9. doi: 10.1016/s0166-4328(01)00291-1.

21. Lucki I. Behavioral Despair. Encycl. Psychopharmacol. 2014;1-5. doi: 10.1007/978-3-642-27772-6_141-2.

22. Yankelevitch-Yahav R, Franko M, Huly A, Doron R. The forced swim test as a model of depressive-like behavior. J Vis Exp. 2015 Mar 2;(97):52587. doi: 10.3791/52587.

23. Abdelhamid RE, Kovács KJ, Nunez MG, Larson AA. Depressive behavior in the forced swim test can be induced by TRPV1 receptor activity and is dependent on NMDA receptors. Pharmacol Res. 2014 Jan;79:21-7. doi: 10.1016/j.phrs.2013.10.006.

24. Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 1977 Apr 21;266(5604):730-2. doi: 10.1038/266730a0.

25. Angoa-Pérez M, Kane MJ, Briggs DI, et al. Mice genetically depleted of brain serotonin do not display a depression-like behavioral phenotype. ACS Chem Neurosci. 2014 Oct 15;5(10):908-19. doi: 10.1021/cn500096g.

26. Тарасюк А.В., Гудашева Т.А., Сазонова Н.М. и др. Анализ зависимости структура–активность в ряду аналогов ГСБ-106- дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора. Биоорганическая химия. 2014;40(2):142-156. doi: 10.7868/S0132342314020134.

27. Гудашева Т.А., Тарасюк А.В., Помогайбо С.В. и др. Дизайн и синтез дипептидных миметиков мозгового нейротрофического фактора. Биоорганическая Химия. 2012;38(3):280-290.

28. Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1977 Oct;229(2):327-36.