phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2024-3-25-37CDTRWEphkinetica-425Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESСинтез и изучение антидепрессантоподобного эффекта гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-D-серил- D-лизина), энантиомера дипептидного миметика BDNF ГСБ-106Synthesis and the antidepressant-like activity investigation of bis-(N-monosuccinyl-D-seryl-D-lysine) hexamethylenediamide, the DD-enantiomer of the BDNF dipeptide mimetic, compound GSB-106https://orcid.org/0000-0002-7608-7419СазоноваН. М.SazonovaN. M.

Сазонова Нелля Михайловна, к. х. н., с. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств 

Москва

Nellya M. Sazonova, PhD, Cand. Sci. (Chemistry), Senior Research Scientist of the Laboratory of Peptide Bioregulators of the Medicinal Chemistry Department 

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-9750-4157ТарасюкА. В.TarasyukA. V.

Тарасюк Алексей Валерьевич, к. х. н., с. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств 

Москва

Alexey V. Tarasyuk, PhD, Cand. Sci. (Chemistry), Senior Research Scientist of the Laboratory of Peptide Bioregulators of the Medicinal Chemistry Department 

Moscow

tarasyuk_av@academpharm.ruФилипповаМ. Ю.FilippovaM. Yu.

Филиппова Мария Юрьевна , инженер 1-й категории лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств 

Москва

Maria Yu. Filippova, Engineer 1st category of laboratory of peptide bioregulators of medicinal chemistry department 

Moscow

МельниковаМ. В.MelnikovaM. V.

Мельникова Марина Валерьевна, м. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Marina V. Melnikova, Junior Researcher of Laboratory of Peptide Bioregulators of Medicinal Chemistry Department 

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-8901-3101НикифоровД. М.NikiforovD. M.

Никифоров Дмитрий Михайлович, м. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Dmitry M. Nikiforov, Junior Researcher of Laboratory of Peptide Bioregulators of Medicinal Chemistry Department 

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-3278-8915ПоварнинаП. Ю.PovarninaP. Yu.

Поварнина Полина Юрьевна, к. б. н., в. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Polina Yu. Povarnina, PhD, Cand. Sci. (Biol.), Leading Research Scientist of the Laboratory of Peptide Bioregulators of the Medicinal Chemistry Department 

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-5185-4474ГудашеваТ. А.GudashevaT. A.

Гудашева Татьяна Александровна , д. б. н., профессор, член-корреспондент РАН, руководитель отдела химии лекарственных средств 

Москва

Tatiana A. Gudasheva, PhD, Dr. Sci. (Biology), Professor, RAS corresponding member, Head of medicinal chemistry department 

Moscow

https://orcid.org/0009-0004-3584-3742ДорофеевВ. Л.DorofeevV. L.

Дорофеев Владимир Львович, д. фарм. н., профессор, и/о генерального директора 

Москва

Vladimir L. Dorofeev, PhD, Dr. Sci. (Pharm), Professor, Acting General Director 

Moscow

ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»РоссияFederal research center for innovator and emerging biomedical and pharmaceutical technologiesRussian Federation202428112024032537Copyright © Сазонова Н.М., Тарасюк А.В., Филиппова М.Ю., Мельникова М.В., Никифоров Д.М., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Дорофеев В.Л., 20242024Сазонова Н.М., Тарасюк А.В., Филиппова М.Ю., Мельникова М.В., Никифоров Д.М., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Дорофеев В.Л.Sazonova N.M., Tarasyuk A.V., Filippova M.Y., Melnikova M.V., Nikiforov D.M., Povarnina P.Y., Gudasheva T.A., Dorofeev V.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/425

Ранее нами на основе β-изгиба четвёртой петли мозгового нейротрофического фактора был получен ГСБ-106 (гексаметилендиамид бис-(Nмоносукцинил-L-серил-L-лизина), обладающий выраженными нейропротекторной и антидепрессивной активностями в дозах 0,1–10 мг/кг при внутрибрюшинном и пероральном введении. Для выявления стереоспецифичности антидепрессантоподобного эффекта ГСБ-106 в настоящей работе синтезирован его энантиомер (ГСБ-106DD) и изучены его антидепрессантоподобные свойства. Показано, что у ГСБ-106DD антидепрессантоподобный эффект при внутрибрюшинном введении в дозах 0,1 и 1,0 мг/кг отсутствует. Делается вывод о стереоспецифичности антидепрессантоподобной активности ГСБ-106, т. е. о её зависимости от конфигурации аминокислотных остатков.

Previously, based on the β-turn of the fourth loop of the brain-derived neurotrophic factor, we obtained GSB-106 (bis-(N-monosuccinyl-L-seryl-L-lysine) hexamethylenediamide), that has pronounced neuroprotective and antidepressant activities in doses of 0.1–10 mg/kg with intraperitoneal and oral administration. For identifying the stereospecificity of the antidepressant-like effect of GSB-106, in this work its enantiomer (GSB-106DD) was synthesized and its antidepressant-like properties were studied. It was shown that GSB-106DD has no antidepressant-like effect when administered intraperitoneally in doses of 0.1 and 1.0 mg/kg. It can be assumed that the stereospecificity of the antidepressant-like activity of GSB-106 dependence on the configuration of amino acid moieties.

мозговой нейротрофический факторBDNFдипептидный миметикГСБ-106энантиомерстереоспецифичностьантидепрессивная активностьbrain-derived neurotrophic factorBDNFdipeptide mimeticGSB-106enantiomerstereospecificityantidepressant activityReferencesCastrén E, Monteggia LM. Brain-Derived Neurotrophic Factor Signaling in Depression and Antidepressant Action. Biol Psychiatry. 2021 Jul 15;90(2):128-136. doi: 10.1016/j.biopsych.2021.05.008. Патент РФ на изобретение №2410392 / 27.01.2011 Бюл. № 3. Середенин С.Б., Гудашева Т.А. Дипептидные миметики нейротрофинов NGF и BDNF. Доступно по: https://clck.ru/3DDshf Ссылка активна на 20.06.2024.Patent RUS №2410392 / 27.01.2011. Byul. №3. Seredenin SB, Gudasheva TA. Dipeptide mimetics of NGF and BDNF neurotrophins. (In Russ). Доступно по: https://clck.ru/3DDshf Ссылка активна на 20.06.2024.Patent US-9683014-B2. 2017/06/20. Seredenin SB, Gudasheva TA. Dipeptide mimetics of NGF and BDNF neurotrophins. Available at: https://clck.ru/3DDt8W Accessed Jun 20, 2024.Patent US-9683014-B2. 2017/06/20. Seredenin SB, Gudasheva TA. Dipeptide mimetics of NGF and BDNF neurotrophins. Available at: https://clck.ru/3DDt8W Accessed Jun 20, 2024.Patent CN 102365294 B, 2016/02/17. Available at: https://clck.ru/3DDt89 Accessed Jun 20, 2024.Patent CN 102365294 B, 2016/02/17. Available at: https://clck.ru/3DDt89 Accessed Jun 20, 2024.Patent EP-2397488-B1. 2019/03/27. Seredenin SB, Gudasheva TA. Dipeptide mimetics of NGF and BDNF neurotrophins. Available at: https://clck.ru/3DDtBS Accessed Jun 20, 2024.Patent EP-2397488-B1. 2019/03/27. Seredenin SB, Gudasheva TA. Dipeptide mimetics of NGF and BDNF neurotrophins. Available at: https://clck.ru/3DDtBS Accessed Jun 20, 2024.Patent EP 0 296506 A2, 2018. Available at: https://clck.ru/3DDtDn Accessed Jun 20, 2024.Patent EP 0 296506 A2, 2018. Available at: https://clck.ru/3DDtDn Accessed Jun 20, 2024.Гудашева Т.А., Логвинов И.О., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Дипептидный миметик 4-й петли мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 активирует TrkB, Erk, Akt и способствует выживаемости нейронов in vitro. Доклады Академии наук. 2013;451(5):577-580. doi: 10.7868/S0869565213240250.Gudasheva TA, Logvinov IO, Antipova TA, Seredenin SB. Dipeptide mimetics of different NGF and BDNF loops activate PLC-γ1. Reports of the Russian Academy of Sciences. 2020;494(1):486-490. (In Russ.). doi: 10.7868/S0869565213240250.Гудашева Т.А., Логвинов И.О., Николаев С.В. и др. Дипептидные миметики отдельных петель NGF и BDNF активируют PLC-γ1. Доклады Российской академии наук. Науки о жизни. 2020;494(1):486-490. doi: 10.31857/S2686738920050133.Gudasheva TA, Logvinov IO, Nikolaev SV, et al. Dipeptide mimetics of different NGF and BDNF loops activate PLC-γ1. Reports of the Russian Academy of Sciences. Life Sciences. 2020;494(1):486-490. (In Russ.). doi: 10.31857/S2686738920050133.Антипова Т.А., Логвинов И.О., Деев И.Е. и др. Фармакогенетический анализ взаимодействия низкомолекулярного миметика BDNF дипептида ГСБ-106 с Trk рецепторами. Доклады Российской академии наук. Науки о жизни. 2023;511(1):391-394. doi: 10.31857/S2686738923600218. EDN: JFIMHIAntipova TA, Logvinov IO, Deyev IE, et al. Pharmacogenetic analysis of the interaction of the lowmolecular weight BDNF mimetic dipeptide GSB-106 with Trk receptors. Reports of the Russian Academy of Sciences. Life Sciences. 2023;511(1):391- 394. (In Russ.). doi: 10.31857/S2686738923600218. EDN: JFIMHIСереденин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106. Acta Naturae. 2013;5(4(19)):116-120.Seredenin SB, Gudasheva TA, Voronina TA. Antidepressant effect of the original low molecular weight mimetic BDNF, dimeric dipeptide GSB-106. Acta Naturae. 2018;10(3(88)):88-92. (In Russ.).Поварнина П.Ю., Гарибова Т.Л., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Дипептидный миметик мозгового нейротрофического фактора обладает свойствами антидепрессанта при пероральном введении. Acta Naturae. 2018;10(3(88)):88-92.Povarnina PYu, Garibova TL, Gudasheva TA, Seredenin SB. Dipeptide mimetic of brain neurotrophic factor has the properties of an antidepressant when administered orally. Acta Naturae. 2018;10(3(88)):88-92. (In Russ.).Gudasheva TA, Tallerova AV, Mezhlumyan AG, et al. Low-Molecular Weight BDNF Mimetic, Dimeric Dipeptide GSB-106, Reverses Depressive Symptoms in Mouse Chronic Social Defeat Stress. Biomolecules. 2021 Feb 10;11(2):252. doi: 10.3390/biom11020252.Gudasheva TA, Tallerova AV, Mezhlumyan AG, et al. Low-Molecular Weight BDNF Mimetic, Dimeric Dipeptide GSB-106, Reverses Depressive Symptoms in Mouse Chronic Social Defeat Stress. Biomolecules. 2021 Feb 10;11(2):252. doi: 10.3390/biom11020252.Vakhitova YV, Kalinina TS, Zainullina LF, et al. Analysis of Antidepressant-like Effects and Action Mechanisms of GSB-106, a Small Molecule, Affecting the TrkB Signaling. Int J Mol Sci. 2021 Dec 13;22(24):13381. doi: 10.3390/ijms222413381.Vakhitova YV, Kalinina TS, Zainullina LF, et al. Analysis of Antidepressant-like Effects and Action Mechanisms of GSB-106, a Small Molecule, Affecting the TrkB Signaling. Int J Mol Sci. 2021 Dec 13;22(24):13381. doi: 10.3390/ijms222413381.Povarnina PY, Antipova TA, Logvinov IO, et al. Сhronically Administered BDNF Dipeptide Mimetic GSB-106 Prevents the Depressivelike Behavior and Memory Impairments after Transient Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats. Curr Pharm Des. 2023;29(2):126-132. doi: 10.2174/1381612829666230103161824.Povarnina PY, Antipova TA, Logvinov IO, et al. Сhronically Administered BDNF Dipeptide Mimetic GSB-106 Prevents the Depressivelike Behavior and Memory Impairments after Transient Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats. Curr Pharm Des. 2023;29(2):126-132. doi: 10.2174/1381612829666230103161824.Mezhlumyan AG, Tallerova AV, Povarnina PY, et al. Antidepressantlike Effects of BDNF and NGF Individual Loop Dipeptide Mimetics Depend on the Signal Transmission Patterns Associated with Trk. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Feb 24;15(3):284. doi: 10.3390/ph15030284.Mezhlumyan AG, Tallerova AV, Povarnina PY, et al. Antidepressantlike Effects of BDNF and NGF Individual Loop Dipeptide Mimetics Depend on the Signal Transmission Patterns Associated with Trk. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Feb 24;15(3):284. doi: 10.3390/ph15030284.Paquet A. Introduction of 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, and benzyloxycarbonyl amine protecting groups into O-unprotected hydroxyamino acids using succinimidyl carbonates. Canadian Journal of Chemistry. 1982;60(8):976-980. doi: 10.1139/v82-146.10.1139/v82-146.Paquet A. Introduction of 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, and benzyloxycarbonyl amine protecting groups into O-unprotected hydroxyamino acids using succinimidyl carbonates. Canadian Journal of Chemistry. 1982;60(8):976-980. doi: 10.1139/v82-146.10.1139/v82-146.Kuhler JL, Brooks RT, Helms WK et al. Selective synthesis applying amino acids with basic side chains as peptide precursors. Afr. J. Pure Appl. Chem. 2009;3(6):108-115.Kuhler JL, Brooks RT, Helms WK et al. Selective synthesis applying amino acids with basic side chains as peptide precursors. Afr. J. Pure Appl. Chem. 2009;3(6):108-115.Сазонова Н.М., Тарасюк А.В., Шумский А.Н. и др. Синтез и биологические свойства нового дипептидного миметика 2-й петли мозгового нейротрофического фактора. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(9):14-21. doi: 10.30906/0023-1134-2018-52-9-14-21.Sazonova NM, Tarasyuk AV, Shumskii AN, et al. Synthesis and biological properties of new dipeptide mimetic of brain derived neurotrophic factor loop. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;52(9):14-21. (In Russ.). doi: 10.30906/0023-1134-2018-52-9-14-21.Baer E, Maurukas J. Phosphatidyl serine. J Biol Chem. 1955 Jan;212(1):25-38.Baer E, Maurukas J. Phosphatidyl serine. J Biol Chem. 1955 Jan;212(1):25-38.Scheurer A, Mosset P, Bauer W, Saalfrank RW. A Practical Route to Regiospecifically Substituted (R)- and (S)-Oxazolylphenols. Eur J Org Chem. 2001;3067-3074. doi:10.1002/1099-0690(200108)2001:163.0.CO;2-0Scheurer A, Mosset P, Bauer W, Saalfrank RW. A Practical Route to Regiospecifically Substituted (R)- and (S)-Oxazolylphenols. Eur J Org Chem. 2001;3067-3074. doi:10.1002/1099-0690(200108)2001:163.0.CO;2-0Belzung C, Griebel G. Measuring normal and pathological anxietylike behaviour in mice: a review. Behav Brain Res. 2001 Nov 1;125(1-2):141-9. doi: 10.1016/s0166-4328(01)00291-1.Belzung C, Griebel G. Measuring normal and pathological anxietylike behaviour in mice: a review. Behav Brain Res. 2001 Nov 1;125(1-2):141-9. doi: 10.1016/s0166-4328(01)00291-1.Lucki I. Behavioral Despair. Encycl. Psychopharmacol. 2014;1-5. doi: 10.1007/978-3-642-27772-6_141-2.Lucki I. Behavioral Despair. Encycl. Psychopharmacol. 2014;1-5. doi: 10.1007/978-3-642-27772-6_141-2.Yankelevitch-Yahav R, Franko M, Huly A, Doron R. The forced swim test as a model of depressive-like behavior. J Vis Exp. 2015 Mar 2;(97):52587. doi: 10.3791/52587.Yankelevitch-Yahav R, Franko M, Huly A, Doron R. The forced swim test as a model of depressive-like behavior. J Vis Exp. 2015 Mar 2;(97):52587. doi: 10.3791/52587.Abdelhamid RE, Kovács KJ, Nunez MG, Larson AA. Depressive behavior in the forced swim test can be induced by TRPV1 receptor activity and is dependent on NMDA receptors. Pharmacol Res. 2014 Jan;79:21-7. doi: 10.1016/j.phrs.2013.10.006.Abdelhamid RE, Kovács KJ, Nunez MG, Larson AA. Depressive behavior in the forced swim test can be induced by TRPV1 receptor activity and is dependent on NMDA receptors. Pharmacol Res. 2014 Jan;79:21-7. doi: 10.1016/j.phrs.2013.10.006.Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 1977 Apr 21;266(5604):730-2. doi: 10.1038/266730a0.Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 1977 Apr 21;266(5604):730-2. doi: 10.1038/266730a0.Angoa-Pérez M, Kane MJ, Briggs DI, et al. Mice genetically depleted of brain serotonin do not display a depression-like behavioral phenotype. ACS Chem Neurosci. 2014 Oct 15;5(10):908-19. doi: 10.1021/cn500096g.Angoa-Pérez M, Kane MJ, Briggs DI, et al. Mice genetically depleted of brain serotonin do not display a depression-like behavioral phenotype. ACS Chem Neurosci. 2014 Oct 15;5(10):908-19. doi: 10.1021/cn500096g.Тарасюк А.В., Гудашева Т.А., Сазонова Н.М. и др. Анализ зависимости структура–активность в ряду аналогов ГСБ-106- дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора. Биоорганическая химия. 2014;40(2):142-156. doi: 10.7868/S0132342314020134.Tarasiuk AV, Gudasheva TA, Sazonova NM, et al. Study of structure-activity relationship in series of Gsb-106 analogues-dipeptide mimetics of brain-derived neurotrophic factor. Bioorg Khim. 2014;40(2):142-156. (In Russ.). doi: 10.7868/S0132342314020134.Гудашева Т.А., Тарасюк А.В., Помогайбо С.В. и др. Дизайн и синтез дипептидных миметиков мозгового нейротрофического фактора. Биоорганическая Химия. 2012;38(3):280-290.Gudasheva TA, Tarasiuk AV, Pomogaibo SV, et al. Design and Synthesis of Dipeptide Mimetics of BrainDerived Neurotrophic Factor. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2012;38(3):280-290. (In Russ.).Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1977 Oct;229(2):327-36.Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1977 Oct;229(2):327-36.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.