Оценка фармакокинетики тиозонида при его многократном приёме пациентами с диагнозом туберкулёз лёгких с множественной или широкой лекарственной устойчивостью Mycobacterium tuberculosis

Актуальность Рост числа случаев туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) определяет актуальность разработки новых противотуберкулёзных препаратов (ПТП). Цель. Оценка фармакокинетических свойств нового отечественного ПТП тиозонид у пациентов с МЛУ-ТБ при многократном приёме препарата. Методы. Тиозонид применялся у пациентов с верфицированным диагнозом МЛУ-ТБ в рамках клинического исследования по протоколу No ТИО22 «Многоцентровое 12-недельное двойное слепое рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование по подбору оптимальных доз лекарственного препарата тиозонид, капсулы (ЗАО «Фарм-Синтез») на фоне стандартной противотуберкулёзной химиотерапии у пациентов с диагнозом туберкулёза лёгких с множественной или широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулёза» (разрешение МЗ РФ № 661 от 24.11.2014). Результаты. Фармакокинетические характеристики тиозонида определялись при его многократном применении у пациентов с диагнозом туберкулёз лёгких с множественной или широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулёза, получающих стандартную противотуберкулёзную химиотерапию, методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием. Время достижения максимальной концентрации Tmax тиозонида при многократном приёме в дозе 200, 400 и 600 мг составило 4,21 ± 1,23 часа, 4,9 ± 1,08 и 5,29 ± 0,91, соответственно; время полувыведения T1/2 для тех же доз препарата составило 7,84 ± 1,86, 7,56 ± 1,92 и 6,3 ± 2,12 часа, соответственно. Максимальная концентрация тиозонида после приёма добровольцами препарата тиозонид Cmax отмечалась на уровне 1386,89 ± 533,68 нг/мл в группе, принимавшей 200 мг тиозонида в сутки, 2684,48 ± 712,40 – при приёме препарата в дозе 400 мг и 5558,99 ± 2143,81 — в дозе 600 мг. Заключение. Выявлена линейная зависимость максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой от принимаемой дозы и средней концентрации тиозонида в плазме крови пациентов с туберкулёзом лёгких с МЛУ-ТБ.

1. Li Y, Sun F, Zhang W. Bedaquiline and delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: Promising but challenging. Drug Dev Res. 2019 Feb;80(1):98–105. DOI: 10.1002/ddr.21498.

2. Keam SJ. Pretomanid: First Approval. Drugs. 2019 Nov;79(16):1797– 1803. DOI: 10.1007/s40265-019-01207-9.

3. Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Левашев Ю.Н. и др. Доклинические и клинические исследования нового противотуберкулезного препарата «Перхлозон®». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016;18(1):42–48. Yablonskiy PK, Vinogradova TI, Levashev YuN, et al. Nonclinical and Clinical Studies of the New Anti-Tuberculosis Drug “Perchlozone®”. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2016;18(1): 42–48. (In Russ.).

4. Ramachandran G, Swaminathan S. Safety and tolerability profile of second-line anti-tuberculosis medications. Drug Saf. 2015 Mar;38(3):253–269. DOI: 10.1007/s40264-015-0267-y.

5. Меньшикова Л.А. Фармакокинетическое исследование оригинального лекарственного средства тиозонида: дис. ... канд. фарм. наук. М.; 2016. Men'shikova LA. Farmakokineticheskoe issledovanie original'nogo lekarstvennogo sredstva tiozonida: dis. ... kand. farm. nauk. Moscow; 2016. (In Russ.).

6. Бочарова И.В., Буренков М.С., Лепеха Л.Н., и др. Доклинические исследования специфической активности нового противотуберкулезного препарата тиозонид. Туберкулез и болезни легких. 2014;(6):46–50. DOI: 10.21292/2075-1230-2014-0-6-46-50. Bocharova IV, Burenkov MS, Lepekha LN, et al. Preclinical studies of the specific activity of the new antituberculosis drug thiozonide. Tuberculosis and Lung Diseases. 2014;(6):46–50. (In Russ.). DOI: 10.21292/2075-1230-2014-0-6-46-50.

7. Раменская Г.В., Шохин И.Е., Меньшикова Л.А. и др. Разработка и валидация метода количественного определения оригинального противотуберкулезного препарата тиозонида в плазме крови с целью проведения фармакокинетических исследований. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(3):46–49. DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-3-46-49. Ramenskaya GV, Shokhin IE, Men'shikova LA, et al. Development and validation of the method of quantitative determination of original anti-tb drug thiozonide in blood plasma for pharmacokinetic investigations. Khimikofarmatsevticheskiy zhurnal. 2015;49(3):46–49. (In Russ.). DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-3-46-49.

8. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. М.: Филинъ; 1997. 608 с. Borovikov VP, Borovikov IP. Statisticheskiy analiz i obrabotka dannykh v srede Windows. Moscow: Filin; 1997. (In Russ.).

9. Марьяндышев А.О., Хохлов А.Л., Смердин С.В. и др. Основные результаты клинических исследований эффективности, безопасности и фармакокинетики перспективного противотуберкулезного препарата макозинон (PBTZ169). Терапевтический архив. 2020;92(3):61–72. DOI: 10.26442/00403660.2020.03.000621. Mariandyshev AO, Khokhlov AL, Smerdin SV, et al. The main results of clinical trials of the efficacy, safety and pharmacokinetics of the perspective anti-tuberculosis drug makozinone (PBTZ169). Therapeutic Archive. 2020;92(3):61–72. (In Russ.). DOI: 10.26442/00403660.2020.03.000621.

10. Wilby KJ. A Scoping Review of the Clinical Pharmacokinetics of Bedaquiline. Clin Pharmacokinet. 2022 Apr;61(4):481–488. DOI: 10.1007/s40262-022-01107-4.

11. Савченко А.Ю., Меньшикова Л.А., Раменская Г.В., Смолярчук Е.А. Фармакокинетическое исследование инновационного противотуберкулезного препарата тиозонида в плазме крови. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(3):3–6. DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-3-3-6. Savchenko AYu, Menshikova LA, Ramenskaya GV, Smolyarchuk EA. Studying pharmacokinetics of new anti-tuberculosis drug thiozonide in blood plasma. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal. 2015;49(3):3–6. (In Russ.). DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-3-3-6.