phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2023-4-48-54phkinetica-392Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИCLINICAL PHARMACOKINETIC RESEARCHОценка фармакокинетики тиозонида при его многократном приёме пациентами с диагнозом туберкулёз лёгких с множественной или широкой лекарственной устойчивостью Mycobacterium tuberculosisEvaluation of the multiple doses thiozonide’s pharmacokinetics in patients diagnosed with pulmonary tuberculosis with multidrug-resistant or extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosishttps://orcid.org/0000-0003-2734-5036СавченкоА. Ю.SavchenkoА. Yu.

Савченко Алла Юрьевна - в. н. с. лаборатории фармакомоделирования 

Московская область, Красногорский район 

Аlla Yu. Savchenko - Leading Researcher, Pharmaceutical ComodelingLaboratory 

Moscow 

alursav@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5112-6928КукесВ. Г.KukesV. G.

Кукес Владимир Григорьевич -д. м. н., профессор, академик РАН, Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

Московская область, Красногорский район 

Vladimir G. Kukes - Dr. Sci (Med.), Professor, Academician RAS Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases

Moscow 

 

https://orcid.org/0000-0002-1158-9004БуренковМ. С.BurenkovM. S.

Буренков Михаил Сергеевич - к. б. н., менеджер по доклиническим исследованиям 

Москва 

Mikhail S. Burenkov - PhD, Cand. Sci. (Biology), manager for pre-clinical research 

Moscow 

https://orcid.org/0000-0001-8779-3573РаменскаяГ. В.RamenskayaG. V.

Раменская Галина Владиславовна - д. фарм. н., профессор, директор Института фармации 

Москва 

Galina V. Ramenskaya - Dr. Sci (Pharm.), Professor, Director of the Institute of Pharmacy  

Moscow 

ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»РоссияFSBI SCBT FMBA of RussiaRussian FederationАО «Фарм-Синтез»Россия“Pharm-Sintez” JSCRussian FederationФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation202322012024044854Copyright © Савченко А.Ю., Кукес В.Г., Буренков М.С., Раменская Г.В., 20242024Савченко А.Ю., Кукес В.Г., Буренков М.С., Раменская Г.В.Savchenko А.Y., Kukes V.G., Burenkov M.S., Ramenskaya G.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/392

Актуальность Рост числа случаев туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) определяет актуальность разработки новых противотуберкулёзных препаратов (ПТП). Цель. Оценка фармакокинетических свойств нового отечественного ПТП тиозонид у пациентов с МЛУ-ТБ при многократном приёме препарата. Методы. Тиозонид применялся у пациентов с верфицированным диагнозом МЛУ-ТБ в рамках клинического исследования по протоколу No ТИО22 «Многоцентровое 12-недельное двойное слепое рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование по подбору оптимальных доз лекарственного препарата тиозонид, капсулы (ЗАО «Фарм-Синтез») на фоне стандартной противотуберкулёзной химиотерапии у пациентов с диагнозом туберкулёза лёгких с множественной или широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулёза» (разрешение МЗ РФ № 661 от 24.11.2014). Результаты. Фармакокинетические характеристики тиозонида определялись при его многократном применении у пациентов с диагнозом туберкулёз лёгких с множественной или широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулёза, получающих стандартную противотуберкулёзную химиотерапию, методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием. Время достижения максимальной концентрации Tmax тиозонида при многократном приёме в дозе 200, 400 и 600 мг составило 4,21 ± 1,23 часа, 4,9 ± 1,08 и 5,29 ± 0,91, соответственно; время полувыведения T1/2 для тех же доз препарата составило 7,84 ± 1,86, 7,56 ± 1,92 и 6,3 ± 2,12 часа, соответственно. Максимальная концентрация тиозонида после приёма добровольцами препарата тиозонид Cmax отмечалась на уровне 1386,89 ± 533,68 нг/мл в группе, принимавшей 200 мг тиозонида в сутки, 2684,48 ± 712,40 – при приёме препарата в дозе 400 мг и 5558,99 ± 2143,81 — в дозе 600 мг. Заключение. Выявлена линейная зависимость максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой от принимаемой дозы и средней концентрации тиозонида в плазме крови пациентов с туберкулёзом лёгких с МЛУ-ТБ.

Relevance. The increase in the number of cases of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) determines the relevance of the development of new anti-TB drugs (ATDs). Determining the pharmacokinetics of a drug in the context of MDR-TB therapy is an integral part of the study of the original drug. Objective. Evaluation of the pharmacokinetic properties of a new original drug, thiozonide, in patients with MDR-TB with multiple doses of the drug. Methods. Thiozonide was used in patients with a verified diagnosis of MDR-TB as part of a clinical trial according to protocol No. THIO22 "Multicenter 12-week doubleblind, randomized, placebo-controlled clinical trial on the selection of optimal dosages of the drug thiozonide, capsules (CJSC Pharm-Sintez") for against the background of standard anti-tuberculosis chemotherapy in patients diagnosed with pulmonary tuberculosis with multidrug-resistant or extensively drugresistant Mycobacterium tuberculosis” (permission of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 661 dated 11/24/2014). Results. The pharmacokinetic characteristics of thiozonide were determined during its repeated use in patients diagnosed with pulmonary tuberculosis with multidrug-resistant or extensively drug-resistant mycobacterium tuberculosis, receiving standard anti-tuberculosis chemotherapy, by HPLC with mass spectrometric detection. The time to reach the maximum concentration T max of thiozonide with repeated administration at a dose of 200 mg, 400 mg and 600 mg was 4.21 ± 1.23 hours, 4.9 ± 1.08 and 5.29 ± 0.91, respectively; the half-life T1/2 for the same dosages of the drug was 7.84 ± 1.86, 7.56 ± 1.92 and 6.3 ± 2.12 hours, respectively. The maximum concentration of thiozonide after taking the drug thiozoinide by volunteers was Cmax was observed at the level of 1386.89 ± 533.68 ng / ml in the group taking 200 mg of thiozonide per day, 2684.48 ± 712.40 when taking the drug at a dosage of 400 mg and 5558, 99 ± 2143.81 – at a dosage of 600 mg. Conclusion. A linear dependence of the maximum concentration and the area under the pharmacokinetic curve on the dose taken and also the average concentration of thiozonide in the blood plasma of patients with pulmonary tuberculosis with multidrug resistance of the causative agent of the disease was revealed.

туберкулёзМЛУ-ТБтиозонидфармакокинетикаtuberculosisMDR-TBthiozonidepharmacokineticsReferencesLi Y, Sun F, Zhang W. Bedaquiline and delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: Promising but challenging. Drug Dev Res. 2019 Feb;80(1):98–105. DOI: 10.1002/ddr.21498.Li Y, Sun F, Zhang W. Bedaquiline and delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: Promising but challenging. Drug Dev Res. 2019 Feb;80(1):98–105. DOI: 10.1002/ddr.21498.Keam SJ. Pretomanid: First Approval. Drugs. 2019 Nov;79(16):1797– 1803. DOI: 10.1007/s40265-019-01207-9.Keam SJ. Pretomanid: First Approval. Drugs. 2019 Nov;79(16):1797– 1803. DOI: 10.1007/s40265-019-01207-9.Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Левашев Ю.Н. и др. Доклинические и клинические исследования нового противотуберкулезного препарата «Перхлозон®». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016;18(1):42–48. Yablonskiy PK, Vinogradova TI, Levashev YuN, et al. Nonclinical and Clinical Studies of the New Anti-Tuberculosis Drug “Perchlozone®”. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2016;18(1): 42–48. (In Russ.).Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Левашев Ю.Н. и др. Доклинические и клинические исследования нового противотуберкулезного препарата «Перхлозон®». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016;18(1):42–48. Yablonskiy PK, Vinogradova TI, Levashev YuN, et al. Nonclinical and Clinical Studies of the New Anti-Tuberculosis Drug “Perchlozone®”. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2016;18(1): 42–48. (In Russ.).Ramachandran G, Swaminathan S. Safety and tolerability profile of second-line anti-tuberculosis medications. Drug Saf. 2015 Mar;38(3):253–269. DOI: 10.1007/s40264-015-0267-y.Ramachandran G, Swaminathan S. Safety and tolerability profile of second-line anti-tuberculosis medications. Drug Saf. 2015 Mar;38(3):253–269. DOI: 10.1007/s40264-015-0267-y.Меньшикова Л.А. Фармакокинетическое исследование оригинального лекарственного средства тиозонида: дис. ... канд. фарм. наук. М.; 2016. Men'shikova LA. Farmakokineticheskoe issledovanie original'nogo lekarstvennogo sredstva tiozonida: dis. ... kand. farm. nauk. Moscow; 2016. (In Russ.).Меньшикова Л.А. Фармакокинетическое исследование оригинального лекарственного средства тиозонида: дис. ... канд. фарм. наук. М.; 2016. Men'shikova LA. Farmakokineticheskoe issledovanie original'nogo lekarstvennogo sredstva tiozonida: dis. ... kand. farm. nauk. Moscow; 2016. (In Russ.).Бочарова И.В., Буренков М.С., Лепеха Л.Н., и др. Доклинические исследования специфической активности нового противотуберкулезного препарата тиозонид. Туберкулез и болезни легких. 2014;(6):46–50. DOI: 10.21292/2075-1230-2014-0-6-46-50. Bocharova IV, Burenkov MS, Lepekha LN, et al. Preclinical studies of the specific activity of the new antituberculosis drug thiozonide. Tuberculosis and Lung Diseases. 2014;(6):46–50. (In Russ.). DOI: 10.21292/2075-1230-2014-0-6-46-50.Бочарова И.В., Буренков М.С., Лепеха Л.Н., и др. Доклинические исследования специфической активности нового противотуберкулезного препарата тиозонид. Туберкулез и болезни легких. 2014;(6):46–50. DOI: 10.21292/2075-1230-2014-0-6-46-50. Bocharova IV, Burenkov MS, Lepekha LN, et al. Preclinical studies of the specific activity of the new antituberculosis drug thiozonide. Tuberculosis and Lung Diseases. 2014;(6):46–50. (In Russ.). DOI: 10.21292/2075-1230-2014-0-6-46-50.Раменская Г.В., Шохин И.Е., Меньшикова Л.А. и др. Разработка и валидация метода количественного определения оригинального противотуберкулезного препарата тиозонида в плазме крови с целью проведения фармакокинетических исследований. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(3):46–49. DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-3-46-49. Ramenskaya GV, Shokhin IE, Men'shikova LA, et al. Development and validation of the method of quantitative determination of original anti-tb drug thiozonide in blood plasma for pharmacokinetic investigations. Khimikofarmatsevticheskiy zhurnal. 2015;49(3):46–49. (In Russ.). DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-3-46-49.Раменская Г.В., Шохин И.Е., Меньшикова Л.А. и др. Разработка и валидация метода количественного определения оригинального противотуберкулезного препарата тиозонида в плазме крови с целью проведения фармакокинетических исследований. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(3):46–49. DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-3-46-49. Ramenskaya GV, Shokhin IE, Men'shikova LA, et al. Development and validation of the method of quantitative determination of original anti-tb drug thiozonide in blood plasma for pharmacokinetic investigations. Khimikofarmatsevticheskiy zhurnal. 2015;49(3):46–49. (In Russ.). DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-3-46-49.Боровиков В.П., Боровиков И.П. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. М.: Филинъ; 1997. 608 с. Borovikov VP, Borovikov IP. Statisticheskiy analiz i obrabotka dannykh v srede Windows. Moscow: Filin; 1997. (In Russ.).Боровиков В.П., Боровиков И.П. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. М.: Филинъ; 1997. 608 с. Borovikov VP, Borovikov IP. Statisticheskiy analiz i obrabotka dannykh v srede Windows. Moscow: Filin; 1997. (In Russ.).Марьяндышев А.О., Хохлов А.Л., Смердин С.В. и др. Основные результаты клинических исследований эффективности, безопасности и фармакокинетики перспективного противотуберкулезного препарата макозинон (PBTZ169). Терапевтический архив. 2020;92(3):61–72. DOI: 10.26442/00403660.2020.03.000621. Mariandyshev AO, Khokhlov AL, Smerdin SV, et al. The main results of clinical trials of the efficacy, safety and pharmacokinetics of the perspective anti-tuberculosis drug makozinone (PBTZ169). Therapeutic Archive. 2020;92(3):61–72. (In Russ.). DOI: 10.26442/00403660.2020.03.000621.Марьяндышев А.О., Хохлов А.Л., Смердин С.В. и др. Основные результаты клинических исследований эффективности, безопасности и фармакокинетики перспективного противотуберкулезного препарата макозинон (PBTZ169). Терапевтический архив. 2020;92(3):61–72. DOI: 10.26442/00403660.2020.03.000621. Mariandyshev AO, Khokhlov AL, Smerdin SV, et al. The main results of clinical trials of the efficacy, safety and pharmacokinetics of the perspective anti-tuberculosis drug makozinone (PBTZ169). Therapeutic Archive. 2020;92(3):61–72. (In Russ.). DOI: 10.26442/00403660.2020.03.000621.Wilby KJ. A Scoping Review of the Clinical Pharmacokinetics of Bedaquiline. Clin Pharmacokinet. 2022 Apr;61(4):481–488. DOI: 10.1007/s40262-022-01107-4.Wilby KJ. A Scoping Review of the Clinical Pharmacokinetics of Bedaquiline. Clin Pharmacokinet. 2022 Apr;61(4):481–488. DOI: 10.1007/s40262-022-01107-4.Савченко А.Ю., Меньшикова Л.А., Раменская Г.В., Смолярчук Е.А. Фармакокинетическое исследование инновационного противотуберкулезного препарата тиозонида в плазме крови. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(3):3–6. DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-3-3-6. Savchenko AYu, Menshikova LA, Ramenskaya GV, Smolyarchuk EA. Studying pharmacokinetics of new anti-tuberculosis drug thiozonide in blood plasma. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal. 2015;49(3):3–6. (In Russ.). DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-3-3-6.Савченко А.Ю., Меньшикова Л.А., Раменская Г.В., Смолярчук Е.А. Фармакокинетическое исследование инновационного противотуберкулезного препарата тиозонида в плазме крови. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(3):3–6. DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-3-3-6. Savchenko AYu, Menshikova LA, Ramenskaya GV, Smolyarchuk EA. Studying pharmacokinetics of new anti-tuberculosis drug thiozonide in blood plasma. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal. 2015;49(3):3–6. (In Russ.). DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-3-3-6.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.