Фармакокинетика нового отечественного антитромбоцитарного препарата из группы ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов

Актуальность. В рамках проведённого открытого нерандомизированного клинического исследования I фазы изучена фармакокинетика (ФК) первого отечественного оригинального антитромбоцитарного препарата Ангипур из группы непептидных ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов.

Целью работы было определение ФК параметров препарата Ангипур при внутривенном введении здоровым добровольцам в однократных разовых дозах.

Методы. В клиническое исследование I фазы было включено 20 здоровых добровольцев мужского пола. Препарат Ангипур (0,02 % концентрат для приготовления раствора для инфузий) вводился каждому добровольцу 3 дня подряд последовательно в разовых однократных дозах 0,015; 0,05 и 0,09 мг/кг. Далее оценивались основные ФК параметры исследуемого препарата.

Результаты. Установлено, что после однократного внутривенного введения доз 0,015; 0,05 и 0,09 мг/кг здоровым добровольцам максимальная концентрация препарата Ангипур в плазме крови отмечалась после окончания введения, а через 15 минут она быстро снижалась с последующим медленным снижением в течение 12 ч. Выявлена прямая пропорциональная зависимость основных ФК параметров от величины дозы. После введения исследуемого препарата в дозах 0,015; 0,05 и 0,09 мг/кг AUC_0-t составляла в среднем 27,11; 92,04 и 180,39 нг×ч/мл; AUC_0-¥ — 37,03; 125,76 и 239,61 нг×ч/мл; С_max — 12,44; 46,1 и 92,48 нг/мл; V_d — 304,01; 299,67 и 252,96 л. После введения указанных доз Т_1/2 в среднем был равен 6,72; 6,84 и 6,06 ч; Сl — 32,19; 32,29 и 31,55 л/ч; k_el — 0,1073; 0,1109 и 0,1257 1/ч; MRT — 8,94; 8,93 и 8,18 ч, соответственно.

Заключение. ФК препарата Ангипур в изученных дозах показала свой линейный характер, быстрое достижение значения С_max сразу после введения и способность препарата интенсивно распределяться в ткани и биологические жидкости организма.

1. Michelson AD. Antiplatelet therapies for the treatment of cardiovascular disease. Nat Rev Drug Discov. 2010 Feb;9(2):154–169. DOI: 10.1038/nrd2957.

2. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MLEL, Björck M, Brodmann M, Cohnert T, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteriesEndorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018 Mar 1;39(9):763–816. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx095.

3. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016 Aug 1;37(29):2315–2381. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw106.

4. Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature. 2000;407(6801):233–241.

5. Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340(2):115–126. DOI: 10.1056/NEJM199901143400207

6. Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature. 2011;473(7347):317–325. DOI: 10.1038/nature10146

7. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;50(5):e1-e88. DOI: 10.1093/ejcts/ezw313

8. Roffi M, Patrono C, Collet JP, Mueller C, Valgimigli M, Andreotti F, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(3):267–315. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv320

9. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119–177. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx393

10. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2018 Jan 1;53(1):34–78. DOI: 10.1093/ejcts/ezx334.

11. Shattil SJ, Newman PJ. Integrins: dynamic scaffolds for adhesion and signaling in platelets. Blood. 2004;104(6):1606–1615. DOI: 10.1182/blood-2004-04-1257.

12. Harrington RA, Kleiman NS, Kottke-Marchant K, Lincoff AM, Tcheng JE, Sigmon KN, et al. Immediate and reversible platelet inhibition after intravenous administration of a peptide glycoprotein IIb/IIIa inhibitor during percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 1995;76(17):1222– 1227. DOI: 10.1016/s0002-9149(99)80345-2

13. Nicholson NS, Panzer-Knodle SG, Salyers AK, Taite BB, King LW, Miyano M, et al. In vitro and in vivo effects of a peptide mimetic (SC-47643) of RGD as an antiplatelet and antithrombotic agent. Thromb Res. 1991;62(5):567–578. DOI: 10.1016/0049-3848(91)90029-v

14. Peerlinck K, De Lepeleire I, Goldberg M, Farrell D, Barrett J, Hand E, et al. MK-383 (L-700,462), a selective nonpeptide platelet glycoprotein IIb/ IIIa antagonist, is active in man. Circulation. 1993;88(4 Pt 1):1512–1517. DOI: 10.1161/01.cir.88.4.1512

15. Théroux P, Kouz S, Roy L, Knudtson ML, Diodati JG, Marquis JF, et al. Platelet membrane receptor glycoprotein IIb/IIIa antagonism in unstable angina: The Canadian lamifiban study. Circulation. 1996;94(5):899–905. DOI: 10.1161/01.cir.94.5.899

16. Терещенко А.С., Меркулов Е.В., Самко А.Н. Применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и первичным чрескожным коронарным вмешательством. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2019;15(6):918–927. DOI: 10.20996/1819-6446-2019-15-6-918-927

17. Tscharre M, Michelson AD, Gremmel T. Novel Antiplatelet Agents in Cardiovascular Disease. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2020;25(3):191–200. DOI: 10.1177/1074248419899314.

18. Valgimigli M, Tebaldi M. Safety evaluation of tirofiban. Expert Opin Drug Saf. 2010;9(5):801–819. DOI: 10.1517/14740338.2010.507189.

19. King S, Short M, Harmon C. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: The resurgence of tirofiban. Vascul Pharmacol. 2016;78:10–16. DOI: 10.1016/j.vph.2015.07.008.

20. Смирнова Л.А., Спасов А.А., Халиуллин Ф.А., Кучерявенко А.Ф., Рябуха А.Ф., Абрамов О.К. Биофармацевтическое исследование инъекционной лекарственной формы нового антиагрегантного вещества 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1-этил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(1):16-18. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-1-16-18.

21. Смирнова Л.А., Рябуха А.Ф., Абрамов О.К., Кучерявенко А.Ф., Спасов А.А., Халиуллин Ф.А. Количественное определение субстанции ангипур в плазме крови методом ВЭЖХ с флуоресцентной детекцией. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(2):60–64. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-2-60-64.

22. Руководства и методические рекомендации. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть 1 / под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2013. 244 с.

23. Миронов А.Н., Петров В.И., Меркулов В.А., Бупятян Н Д., Сакаева И.В., Кукес В.Г., и др. НТП. Руководства и методические рекомендации. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. М.: Гриф и К, 2019. 328 с.

24. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on bioanalytical method validation [Интернет]. London: European Medicines Agency; 2012 [цитируется по 21 январь 2022 г.]. 23 с. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-bioanalytical-method-validation_en.pdf

25. НТП. Руководства и методические рекомендации. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть 2 / под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2013. 212 с.

26. Миронов А.Н., Меркулов В.А., Бупятян Н Д., Сакаева И.В., Кукес В.Г., Медуницын Н.В., и др. НТП. Руководства и методические рекомендации. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том II. М.: Гриф и К, 2019. 280 с.

27. Миронов А.Н., Меркулов В.А., Бупятян Н Д., Сакаева И.В., Кукес В.Г., Медуницын Н.В., и др. НТП. Руководства и методические рекомендации. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том III. М.: ПОЛИГРАФ-ПЛЮС, 2014. 344 с.

28. Миронов А.Н., Меркулов В.А., Сакаева И.В., Кукес В.Г., Медунииын Н.В., Лепахин В.К., и др. НТП. Руководства и методические рекомендации. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том IV. М.: ПОЛИГРАФ-ПЛЮС, 2014. 172 с.

29. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Общая и частная клиническая фармакокинетика. Москва: ООО «Информационно-издательское агентство «Ремедиум»; 2006. 807 с.

30. Smith BP, Vandenhende FR, DeSante KA, Farid NA, Welch PA, Callaghan JT, et al. Confidence interval criteria for assessment of dose proportionality. Pharm Res. 2000;17(10):1278–1283. DOI: 10.1023/a:1026451721686

31. Hummel J, McKendrick S, Brindley C, French R. Exploratory assessment of dose proportionality: review of current approaches and proposal for a practical criterion. Pharm Stat. 2009;8(1):38–49. DOI: 10.1002/pst.326

32. Kondo K, Umemura K. Clinical pharmacokinetics of tirofiban, a nonpeptide glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist: comparison with the monoclonal antibody abciximab. Clin Pharmacokinet. 2002;41(3):187–195. DOI: 10.2165/00003088-200241030-00003

33. № 02/19-ELTA «Многоцентровое рандомизированное простое слепое клиническое исследование режима дозирования, эффективности и безопасности препарата Ангипур (концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,02 %) в сравнении с препаратом эптифибатид (раствор для внутривенного введения) у больных с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST ЭКГ при чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике высокого риска со стентированием» [Интернет]. Госреестр лекарственных средств. 2021 [цитируется по 12 август 2021 г.]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=762c3c7b-5576-4f01-a0ae-bee787d76d05&CIPermGUID=8E940830-13CC-43F7-8310-BF3CD867D20F