phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2022-3-10-19phkinetica-327Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИPHARMACOKINETICS STUDIESФармакокинетика нового отечественного антитромбоцитарного препарата из группы ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторовPharmacokinetics of a novel anti-platelet drug from the glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors grouphttps://orcid.org/0000-0001-8395-419XФитилёвС. Б.FitilevS. B.

Фитилёв Сергей Борисович д. м. н., профессор, кафедра общей и клинической фармакологии, Медицинский институт

SPIN-код: 8287-8456

Москва

Fitilev Sergey B. Dr. Sci. (Med.), professor, Department of General and Clinical Pharmacology, Medical Institute

SPIN code: 8287-8456

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-1266-6040ГлуховЮ. Ф.GlukhovYu. F.

Глухов Юрий Фёдорович генеральный директор

Москва

Glukhov Yuri F. General Director

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-6004-5791ЛукьяновС. В.LukyanovS. V.

Лукьянов Сергей Викторович д. м. н., зам. генерального директора по медико-фармацевтическим разработкам

Москва

Lukyanov Sergei V. Dr. Sci. (Med.), deputy General Director for Medi- cal and Pharmaceutical Development

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2032-6289КазейВ. И.KazeyV. I.

Казей Василий Игоревич к. б. н., генеральный директор

SPIN-код: 6253-0211

Москва

Kazey Vasily I. PhD, Cand. Sci. (Biology), General Director

SPIN code: 6253-0211

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-8436-8931БондареваИ. Б.BondarevaI. B.

Бондарева Ирина Борисовна д. б. н., профессор, кафедра общей и клинической фармакологии

SPIN-код: 1631-3470

Москва

Bondareva Irina B. Dr. Sci. Biological, professor, Department of General and Clinical Pharmacology, Medical Institute

SPIN code: 1631-3470

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-2687-5986ВозжаевА. В.VozzhaevA. V.

Возжаев Александр Владимирович д. фарм. н., доцент, кафедра общей и клинической фармакологии, Медицинский институт

SPIN-код: 8637-8963

Москва

Vozzhaev Alexander V. Dr. Sci. (Pharm.), associate professor, Department of General and Clinical Pharmacology, Medical Institute

SPIN code: 8637-8963

Moscow

alex.vozzhaev@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0070-3115ШкребневаИ. И.ShkrebniovaI. I.

Шкребнёва Ирина Ивановна доцент, кафедра общей и клинической фармакологии, Медицинский институт

SPIN-код: 1105-5760

Москва

Shkrebniova Irina I. associate professor, Department of General and Clinical Pharmacology, Medical Institute

SPIN code: 1105-5760

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2400-3938КлюевД. А.KliuevD. A.

Клюев Дмитрий Алексеевич аспирант, кафедра общей и клинической фармакологии, Медицинский институт

SPIN-код: 8960-7798

Москва

Kliuev Dmitry A. post-graduate student, Department of General and Clinical Pharmacology, Medical Institute

SPIN code: 8960-7798

Moscow

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»РоссияFGAOU VO «RUDN University»Russian FederationООО «Компания «ЭЛТА»РоссияLLC ELTA CompanyRussian FederationООО «Экзактэ Лабс»РоссияLLC Exacte LabsRussian Federation202220122022031019Copyright © Фитилёв С.Б., Глухов Ю.Ф., Лукьянов С.В., Казей В.И., Бондарева И.Б., Возжаев А.В., Шкребнева И.И., Клюев Д.А., 20222022Фитилёв С.Б., Глухов Ю.Ф., Лукьянов С.В., Казей В.И., Бондарева И.Б., Возжаев А.В., Шкребнева И.И., Клюев Д.А.Fitilev S.B., Glukhov Y.F., Lukyanov S.V., Kazey V.I., Bondareva I.B., Vozzhaev A.V., Shkrebniova I.I., Kliuev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/327Актуальность

Актуальность. В рамках проведённого открытого нерандомизированного клинического исследования I фазы изучена фармакокинетика (ФК) первого отечественного оригинального антитромбоцитарного препарата Ангипур из группы непептидных ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов.

Целью работы было определение ФК параметров препарата Ангипур при внутривенном введении здоровым добровольцам в однократных разовых дозах.

Методы

Методы. В клиническое исследование I фазы было включено 20 здоровых добровольцев мужского пола. Препарат Ангипур (0,02 % концентрат для приготовления раствора для инфузий) вводился каждому добровольцу 3 дня подряд последовательно в разовых однократных дозах 0,015; 0,05 и 0,09 мг/кг. Далее оценивались основные ФК параметры исследуемого препарата.

Результаты

Результаты. Установлено, что после однократного внутривенного введения доз 0,015; 0,05 и 0,09 мг/кг здоровым добровольцам максимальная концентрация препарата Ангипур в плазме крови отмечалась после окончания введения, а через 15 минут она быстро снижалась с последующим медленным снижением в течение 12 ч. Выявлена прямая пропорциональная зависимость основных ФК параметров от величины дозы. После введения исследуемого препарата в дозах 0,015; 0,05 и 0,09 мг/кг AUC0-t составляла в среднем 27,11; 92,04 и 180,39 нг×ч/мл; AUC0-¥ — 37,03; 125,76 и 239,61 нг×ч/мл; Сmax — 12,44; 46,1 и 92,48 нг/мл; Vd — 304,01; 299,67 и 252,96 л. После введения указанных доз Т1/2 в среднем был равен 6,72; 6,84 и 6,06 ч; Сl — 32,19; 32,29 и 31,55 л/ч; kel — 0,1073; 0,1109 и 0,1257 1/ч; MRT — 8,94; 8,93 и 8,18 ч, соответственно.

Заключение

Заключение. ФК препарата Ангипур в изученных дозах показала свой линейный характер, быстрое достижение значения Сmax сразу после введения и способность препарата интенсивно распределяться в ткани и биологические жидкости организма.

Relevance

Relevance. As part of the conducted open non-randomized phase I clinical trial the pharmacokinetics (PK) of the first Russian novel antiplatelet agent Angipur (nonpeptide glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitor) was studied.

Aim of the research was to evaluate PK parameters of Angipur in healthy volunteers after single dose ascending infusions.

Methods

Methods. 20 male healthy volunteers were enrolled in this phase I trial. Angipur (0.02% concentrate solution for infusion) was administered to every subject in single doses 0.015, 0.05, 0.09 mg/kg for 3 consecutive days. PK parameters were evaluated.

Results

Results. After single intravenous administration of doses 0.015, 0.05, 0.09 mg/kg to healthy volunteers the peak plasma concentration of Angipur was reached at the end of the infusion, and then the plasma concentration rapidly decreased 15 minutes after the end of the infusion followed by slow decrease for 12 hours. Dose proportionality for key PK parameters was established. After single infusions of doses 0.015, 0.05, 0.09 mg/kg mean AUC0-t was 27.11, 92.04 and 180.39 ng× h/ml; mean AUC0-¥ – 37.03, 125.76 and 239.61 ng×h/ml; mean Сmax – 12.44, 46.1 and 92.48 ng/ml; mean Vd – 304.01, 299.67 and 252.96 l; mean Т1/2 – 6.72, 6.84 and 6.06 h; Сl – 32.19, 32.29 and 31.55 l/h; kel – 0.1073, 0.1109 and 0.1257 l/h; MRT – 8.94, 8.93 and 8.18 h.

Conclusion

Conclusion. Pharmacokinetics of Angipur in studied doses demonstrated linearity, rapid reaching of Сmax immediately after the infusion and the high distribution of the drug in tissues and biological fluids of the human organism..

Ангипур3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1-этил-1Н-пурин-26(3Н7Н)-диона гидрохлоридздоровые добровольцыфармакокинетикаAngipur3-methyl-8-(piperazin-1-yl)-7-(thietan-3-yl)-1-ethyl-1H-purine-26(3H7H)-dione hydrochloridehealthy volunteerspharmacokineticsReferencesMichelson AD. Antiplatelet therapies for the treatment of cardiovascular disease. Nat Rev Drug Discov. 2010 Feb;9(2):154–169. DOI: 10.1038/nrd2957.Michelson AD. Antiplatelet therapies for the treatment of cardiovascular disease. Nat Rev Drug Discov. 2010 Feb;9(2):154–169. DOI: 10.1038/nrd2957.Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MLEL, Björck M, Brodmann M, Cohnert T, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteriesEndorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018 Mar 1;39(9):763–816. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx095.Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MLEL, Björck M, Brodmann M, Cohnert T, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteriesEndorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018 Mar 1;39(9):763–816. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx095.Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016 Aug 1;37(29):2315–2381. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw106.Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016 Aug 1;37(29):2315–2381. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw106.Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature. 2000;407(6801):233–241.Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature. 2000;407(6801):233–241.Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340(2):115–126. DOI: 10.1056/NEJM199901143400207Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340(2):115–126. DOI: 10.1056/NEJM199901143400207Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature. 2011;473(7347):317–325. DOI: 10.1038/nature10146Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature. 2011;473(7347):317–325. DOI: 10.1038/nature10146Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;50(5):e1-e88. DOI: 10.1093/ejcts/ezw313Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;50(5):e1-e88. DOI: 10.1093/ejcts/ezw313Roffi M, Patrono C, Collet JP, Mueller C, Valgimigli M, Andreotti F, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(3):267–315. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv320Roffi M, Patrono C, Collet JP, Mueller C, Valgimigli M, Andreotti F, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(3):267–315. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv320Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119–177. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx393Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119–177. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx393Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2018 Jan 1;53(1):34–78. DOI: 10.1093/ejcts/ezx334.Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2018 Jan 1;53(1):34–78. DOI: 10.1093/ejcts/ezx334.Shattil SJ, Newman PJ. Integrins: dynamic scaffolds for adhesion and signaling in platelets. Blood. 2004;104(6):1606–1615. DOI: 10.1182/blood-2004-04-1257.Shattil SJ, Newman PJ. Integrins: dynamic scaffolds for adhesion and signaling in platelets. Blood. 2004;104(6):1606–1615. DOI: 10.1182/blood-2004-04-1257.Harrington RA, Kleiman NS, Kottke-Marchant K, Lincoff AM, Tcheng JE, Sigmon KN, et al. Immediate and reversible platelet inhibition after intravenous administration of a peptide glycoprotein IIb/IIIa inhibitor during percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 1995;76(17):1222– 1227. DOI: 10.1016/s0002-9149(99)80345-2Harrington RA, Kleiman NS, Kottke-Marchant K, Lincoff AM, Tcheng JE, Sigmon KN, et al. Immediate and reversible platelet inhibition after intravenous administration of a peptide glycoprotein IIb/IIIa inhibitor during percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 1995;76(17):1222– 1227. DOI: 10.1016/s0002-9149(99)80345-2Nicholson NS, Panzer-Knodle SG, Salyers AK, Taite BB, King LW, Miyano M, et al. In vitro and in vivo effects of a peptide mimetic (SC-47643) of RGD as an antiplatelet and antithrombotic agent. Thromb Res. 1991;62(5):567–578. DOI: 10.1016/0049-3848(91)90029-vNicholson NS, Panzer-Knodle SG, Salyers AK, Taite BB, King LW, Miyano M, et al. In vitro and in vivo effects of a peptide mimetic (SC-47643) of RGD as an antiplatelet and antithrombotic agent. Thromb Res. 1991;62(5):567–578. DOI: 10.1016/0049-3848(91)90029-vPeerlinck K, De Lepeleire I, Goldberg M, Farrell D, Barrett J, Hand E, et al. MK-383 (L-700,462), a selective nonpeptide platelet glycoprotein IIb/ IIIa antagonist, is active in man. Circulation. 1993;88(4 Pt 1):1512–1517. DOI: 10.1161/01.cir.88.4.1512Peerlinck K, De Lepeleire I, Goldberg M, Farrell D, Barrett J, Hand E, et al. MK-383 (L-700,462), a selective nonpeptide platelet glycoprotein IIb/ IIIa antagonist, is active in man. Circulation. 1993;88(4 Pt 1):1512–1517. DOI: 10.1161/01.cir.88.4.1512Théroux P, Kouz S, Roy L, Knudtson ML, Diodati JG, Marquis JF, et al. Platelet membrane receptor glycoprotein IIb/IIIa antagonism in unstable angina: The Canadian lamifiban study. Circulation. 1996;94(5):899–905. DOI: 10.1161/01.cir.94.5.899Théroux P, Kouz S, Roy L, Knudtson ML, Diodati JG, Marquis JF, et al. Platelet membrane receptor glycoprotein IIb/IIIa antagonism in unstable angina: The Canadian lamifiban study. Circulation. 1996;94(5):899–905. DOI: 10.1161/01.cir.94.5.899Терещенко А.С., Меркулов Е.В., Самко А.Н. Применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и первичным чрескожным коронарным вмешательством. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2019;15(6):918–927. DOI: 10.20996/1819-6446-2019-15-6-918-927Tereshchenko AS, Merkulov EV, Samko AN. Glycoprotein IIb/IIIa Receptor Inhibitors in Patients with ST-Segment Elevation Myocardial Infarction and Primary Percutaneous Coronary Intervention. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2019;15(6):918–927. (In Russ).]. DOI: 10.20996/1819-6446-2019-15-6-918-927Tscharre M, Michelson AD, Gremmel T. Novel Antiplatelet Agents in Cardiovascular Disease. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2020;25(3):191–200. DOI: 10.1177/1074248419899314.Tscharre M, Michelson AD, Gremmel T. Novel Antiplatelet Agents in Cardiovascular Disease. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2020;25(3):191–200. DOI: 10.1177/1074248419899314.Valgimigli M, Tebaldi M. Safety evaluation of tirofiban. Expert Opin Drug Saf. 2010;9(5):801–819. DOI: 10.1517/14740338.2010.507189.Valgimigli M, Tebaldi M. Safety evaluation of tirofiban. Expert Opin Drug Saf. 2010;9(5):801–819. DOI: 10.1517/14740338.2010.507189.King S, Short M, Harmon C. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: The resurgence of tirofiban. Vascul Pharmacol. 2016;78:10–16. DOI: 10.1016/j.vph.2015.07.008.King S, Short M, Harmon C. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: The resurgence of tirofiban. Vascul Pharmacol. 2016;78:10–16. DOI: 10.1016/j.vph.2015.07.008.Смирнова Л.А., Спасов А.А., Халиуллин Ф.А., Кучерявенко А.Ф., Рябуха А.Ф., Абрамов О.К. Биофармацевтическое исследование инъекционной лекарственной формы нового антиагрегантного вещества 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1-этил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(1):16-18. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-1-16-18.Smirnova LA, Spasov AA, Khaliullin FA, Kucheryavenko AF, Ryabukha AF, Abramov OK. Biopharmaceutical study of an injectable dosage form of the new antiaggregant substance 3-methyl-8-(piperazin-1-yl)-7-(thietan-3-yl)-1-ethyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione hydrochloride. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 2021;55(1):14–16. (In Russ).]. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-1-16-18.Смирнова Л.А., Рябуха А.Ф., Абрамов О.К., Кучерявенко А.Ф., Спасов А.А., Халиуллин Ф.А. Количественное определение субстанции ангипур в плазме крови методом ВЭЖХ с флуоресцентной детекцией. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(2):60–64. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-2-60-64.Smirnova LA, Ryabukha AF, Abramov OK, Kucheryavenko AF, Spasov AA, Khaliullin FA. Quantitative determination of angipur substance in plasma by HPLC with fluorescence detection. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 2021;55(2):60–64. (In Russ).]. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-2-60-64.Руководства и методические рекомендации. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть 1 / под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2013. 244 с.Rukovodstva i metodicheskie rekomendacii. Rukovodstvo po provedeniyu klinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. CHast' pervaya / Ed by A.N. Mironov. Moscow: Grif i K, 2013. (In Russ).].Миронов А.Н., Петров В.И., Меркулов В.А., Бупятян Н Д., Сакаева И.В., Кукес В.Г., и др. НТП. Руководства и методические рекомендации. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. М.: Гриф и К, 2019. 328 с.Mironov AN, Petrov VI, Merkulov VA, Bupyatyan ND, Sakaeva IV, Kukes VG, et al. NTP. Rukovodstva i metodicheskie rekomendacii. Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennyh sredstv. Tom I. Moscow: Grif i K, 2019. (In Russ).].Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on bioanalytical method validation [Интернет]. London: European Medicines Agency; 2012 [цитируется по 21 январь 2022 г.]. 23 с. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-bioanalytical-method-validation_en.pdfCommittee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on bioanalytical method validation [Интернет]. London: European Medicines Agency; 2012 [цитируется по 21 январь 2022 г.]. 23 с. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-bioanalytical-method-validation_en.pdfНТП. Руководства и методические рекомендации. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть 2 / под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2013. 212 с.NTP. Rukovodstva i metodicheskie rekomendacii. Rukovodstvo po provedeniyu klinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv (immunobiologicheskie lekarstvennye preparaty). CHast' vtoraya /Ed by A.N. Mironova. Moscow: Grif i K, 2013. (In Russ).].Миронов А.Н., Меркулов В.А., Бупятян Н Д., Сакаева И.В., Кукес В.Г., Медуницын Н.В., и др. НТП. Руководства и методические рекомендации. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том II. М.: Гриф и К, 2019. 280 с.Mironov AN, Merkulov VA, Bupyatyan ND, Sakaeva IV, Kukes VG, Medunitsyn NV, et al. NTP. Rukovodstva i metodicheskie rekomendacii. Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennyh sredstv. Tom II. Moscow: Grif i K, 2019. (In Russ).].Миронов А.Н., Меркулов В.А., Бупятян Н Д., Сакаева И.В., Кукес В.Г., Медуницын Н.В., и др. НТП. Руководства и методические рекомендации. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том III. М.: ПОЛИГРАФ-ПЛЮС, 2014. 344 с.Mironov AN, Merkulov VA, Bupyatyan ND, Sakaeva IV, Kukes VG, Medunitsyn NV, et al. NTP. Rukovodstva i metodicheskie rekomendacii. Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennyh sredstv. Tom III. Moscow: POLIGRAF-PLYUS, 2014. (In Russ).Миронов А.Н., Меркулов В.А., Сакаева И.В., Кукес В.Г., Медунииын Н.В., Лепахин В.К., и др. НТП. Руководства и методические рекомендации. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том IV. М.: ПОЛИГРАФ-ПЛЮС, 2014. 172 с.Mironov AN, Merkulov VA, Sakaeva IV, Kukes VG, Meduniyin NV, Lepakhin VK, et al. NTP. Rukovodstva i metodicheskie rekomendacii. Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennyh sredstv. Tom IV. Moscow: POLIGRAF-PLYUS, 2014. (In Russ).Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Общая и частная клиническая фармакокинетика. Москва: ООО «Информационно-издательское агентство «Ремедиум»; 2006. 807 с.Belousov YuB, Gurevich KG. Obshchaya i chastnaya klinicheskaya farmakokinetika. Moscow: OOO «Informacionno-izdatel'skoe agentstvo «Remedium». 2006. (In Russ).Smith BP, Vandenhende FR, DeSante KA, Farid NA, Welch PA, Callaghan JT, et al. Confidence interval criteria for assessment of dose proportionality. Pharm Res. 2000;17(10):1278–1283. DOI: 10.1023/a:1026451721686Smith BP, Vandenhende FR, DeSante KA, Farid NA, Welch PA, Callaghan JT, et al. Confidence interval criteria for assessment of dose proportionality. Pharm Res. 2000;17(10):1278–1283. DOI: 10.1023/a:1026451721686Hummel J, McKendrick S, Brindley C, French R. Exploratory assessment of dose proportionality: review of current approaches and proposal for a practical criterion. Pharm Stat. 2009;8(1):38–49. DOI: 10.1002/pst.326Hummel J, McKendrick S, Brindley C, French R. Exploratory assessment of dose proportionality: review of current approaches and proposal for a practical criterion. Pharm Stat. 2009;8(1):38–49. DOI: 10.1002/pst.326Kondo K, Umemura K. Clinical pharmacokinetics of tirofiban, a nonpeptide glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist: comparison with the monoclonal antibody abciximab. Clin Pharmacokinet. 2002;41(3):187–195. DOI: 10.2165/00003088-200241030-00003Kondo K, Umemura K. Clinical pharmacokinetics of tirofiban, a nonpeptide glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist: comparison with the monoclonal antibody abciximab. Clin Pharmacokinet. 2002;41(3):187–195. DOI: 10.2165/00003088-200241030-00003№ 02/19-ELTA «Многоцентровое рандомизированное простое слепое клиническое исследование режима дозирования, эффективности и безопасности препарата Ангипур (концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,02 %) в сравнении с препаратом эптифибатид (раствор для внутривенного введения) у больных с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST ЭКГ при чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике высокого риска со стентированием» [Интернет]. Госреестр лекарственных средств. 2021 [цитируется по 12 август 2021 г.]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=762c3c7b-5576-4f01-a0ae-bee787d76d05&CIPermGUID=8E940830-13CC-43F7-8310-BF3CD867D20F№ 02/19-ELTA «Mnogocentrovoe randomizirovannoe prostoe slepoe klinicheskoe issledovanie rezhima dozirovaniya, effektivnosti i bezopasnosti preparata Angipur (koncentrat dlya prigotovleniya rastvora dlya infuzij 0,02 %) v sravnenii s preparatom eptifibatid (rastvor dlya vnutrivennogo vvedeniya) u bol'nyh s ostrym koronarnym sindromom s pod"yomom segmenta ST EKG pri chreskozhnoj translyuminal'noj koronarnoj angioplastike vysokogo riska so stentirovaniem». [Internet]. (In Russ). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=762c3c7b-5576-4f01-a0ae-bee787d76d05&CIPermGUID=8E940830-13CC-43F7-8310-BF3CD867D20F

The authors declare that there are no conflicts of interest present.