Калиевый канал Kv1.5 обеспечивает сверхбыстрый ток замедленного выпрямления I_Kur, который действует избирательно в клетках предсердий человека. Благодаря этому избирательная блокада Kv1.5 является перспективным подходом к контролю предсердных аритмий без неблагоприятных желудочковых эффектов, характерных для классических блокаторов калиевых каналов hERG-подтипа (Kv11.1). В натоящем обзоре рассмотрены все известные на сегодняшний день блокаторы Kv1.5-канала с биароматической структурой и данные об их биологических свойствах. Для многих исследованных Kv1.5-селективных соединений подтверждена способность препятствовать развитию предсердных аритмий без влияния на желудочковую рефрактерность.

Актуальность. Алкогольная кардиомиопатия (АКМП) является основной причиной летальности при хроническом алкоголизме, что во многом связано с высоким риском развития злокачественных нарушений сердечного ритма. Поиск новых лекарственных средств, в том числе обладающих выраженной антиаритмической активностью, представляется актуальным. Цель исследования: изучение влияния комбинированной терапии фабомотизолом и соединением АЛМ-802 на деполяризацию предсердий в условиях трансляционной модели алкогольной кардиомиопатии у крыс. Методы. Изучена последовательность деполяризации эпикарда предсердий у крыс в условиях трансляционной модели алкогольной кардиомиопатии, получавших после окончания 24-недельной алкоголизации ежедневно в течение 28 дней комбинацию фабомотизола и соединения АЛМ-802 или апирогенную воду внутрибрюшинно. Результаты. В результате 28-дневного комбинированного действия фабомотизола и соединения АЛМ-802 у животных с алкогольной кардиомиопатией исчезают дополнительные области ранней активации в области лакун лёгочных вен, формирующиеся в период 24-недельной алкоголизации, риск предсердных аритмий минимизирован, восстанавливается последовательное распространение волны деполяризации от области синусно-предсердного узла, близкое к таковому у контрольных животных.

Проведён анализ взаимосвязи структуры и антиаритмической активности бис-алкоксифенилтриазаалканов 1 и бис-алкоксифенилдиаза-алканов 2 на модели реперфузионной аритмии у крыс. Установлено, что ключевыми требованиями к активности соединений на данной модели является использование 2,3,4-триметоксифенильных ароматических фармакофоров и наличие центрального атома азота в линкере. Наиболее активными соединениями оказались тригидрохлорид N¹–(2,3,4-триметоксибензил)-N²–{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина и тригидрохлорид N¹–(2,3,4-триметоксибензил)-N³–{3-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,3-пропандиамина (шифры АЛМ-802 и АЛМ-811), значимо (p < 0,001) препятствовавшие развитию желудочковых тахикардий и/или фибрилляций желудочков.

В эксперименте на лабораторных крысах линии Wistar было проведено пилотное изучение фармакокинетических характеристик нового пиррольного производного карнозина — пирролилкарнозина. По итогам эксперимента рассчитаны базовые фармакокинетические параметры препарата. Изучено распределение препарата по тканям и органам. Показана тропность пирролилкарнозина к ораганам элиминации и способность пирролилкарнозина проникать в ткань сердечной мышцы.

Цель исследования. Первичной целью исследования являлась оценка влияния приёма пищи на биодоступность лекарственного препарата Атериксен^®, таблетки, 100 мг после его однократного приёма натощак и после еды. Дополнительная цель заключалась в оценке фармакокинетических параметров, безопасности и переносимости препарата Атериксен^® при его однократном приёме в дозе 100 мг натощак и после приёма пищи. Материал и методы. В исследование включали здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 45 лет. В связи с отсутствием данных о внутрииндивидуальной вариабельности основных фармакокинетических параметров действующего вещества препарата Атериксен^® (XC221GI, 1-[2-(1-Метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион) в исследовании применялся адаптивный последовательный подход. На Этапе I было рандомизировано 24 добровольца (по 12 в каждой группе): группа 1 (последовательность ААВ) принимала терапию А (приём препарата натощак) в периоде I, терапию А в периоде II и терапию В (приём препарата после еды) в периоде III, группа 2 (последовательность ВВА) принимала терапию В в периоде I, терапию В в периоде II и терапию А в периоде III. В каждом периоде исследования у добровольцев отбирали образцы крови до и в течение 12 ч после приёма препарата исследования. Количественное определение действующего вещества XC221GI в образцах плазмы крови проводилось валидированным методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Безопасность препарата оценивали по количеству и степени тяжести нежелательных явлений (НЯ) и серьёзных нежелательных явлений (СНЯ), зарегистрированных на основании жалоб, данных физикального осмотра, а также по изменениям лабораторных показателей и электрокардиографического исследования (ЭКГ). Переносимость исследуемого препарата оценивали по доле добровольцев, досрочно прекративших участие в исследовании из-за возникновения НЯ/СНЯ. Результаты исследования. 24 рандомизированных добровольца завершили исследование полностью в соответствии с одобренным протоколом исследования. Усреднённые профили фармакокинетических кривых XC221GI при приёме исследуемого препарата натощак и после приёма пищи имели близкие формы. Доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений первичных показателей (AUC_(0-t) и C_max) XC221GI, а также AUC_(0-∞) соответствовали пределам эквивалентности 80,00–125,00 %, при этом было отмечено небольшое по абсолютной величине, но статистически значимое различие по времени достижения максимальной концентрации исследуемого вещества. На протяжении исследования у 2 добровольцев при приёме препарата после приёма пищи отмечались НЯ в виде снижения количества эритроцитов, концентрации гемоглобина и значения гематокрита. Все зарегистрированные НЯ имели лёгкую степень тяжести. Связь НЯ с исследуемым препаратом по оценке врача-исследователя была расценена как сомнительная. Заключение. Результаты исследования показали отсутствие влияния фактора приёма пищи на биодоступность лекарственного препарата Атериксен^®, таблетки, 100 мг, а также его безопасность и хорошую переносимость при однократном приёме здоровыми добровольцами в дозе 100 мг.

Нарушение гомеостаза глюкозы в системе «мать–плацента–плод» при гестационном сахарном диабете (ГСД) ведёт к пре- и постнатальным отклонениям у потомства. Отсутствие общепризнанной модели ГСД осложняет поиск патогенетических средств предупреждения и коррекции отклонений у потомства. Одной из наиболее близких по причинам возникновения, механизмам развития и клинической картине представляется модель с использованием пищевой нагрузки (высококалорийной диеты) в комбинации с низкими дозами диабетогена стрептозотоцина (ВКД-СТЗ-модель). Отсюда возникла задача по отработке и оценке пригодности ВКД-СТЗ-модели ГСД с целью регистрации отклонений у потомства и последующим определением возможности их фармакологической коррекции. Объектом исследования служили крысы и плоды крыс. Моделирование ГСД предусматривало содержание крыс на высококалорийной диете (ВКД) в течение не менее 10 недель с последующим однократным введением низких доз стрептозотоцина (СТЗ) в первый день беременности. При ВКД в сочетании с СТЗ в дозе 25 мг/кг гипергликемия, характерная для ГСД, регистрируется менее чем у 40 % животных, что в дальнейшем не позволяет достоверно оценить нарушения антенатального и постнатального развития у потомства. Таким образом, использованная модель не перспективна для поиска средств фармакологической коррекции влияния ГСД на потомство.

Актуальность. Для проведения доклинической оценки эффективности антидиабетических лекарственных средств необходимы модели, имитирующие патогенез и основные проявления сахарного диабета (СД) у человека. Стрептозотоциновая (СТЗ) модель, получившая наиболее широкое распространение в эксперименте, не позволяет воспроизводить постадийное многофакторное развитие СД 2 типа. Цель. Разработать модель СД 2 типа с использованием высокоуглеводной диеты в сочетании с подпороговой дозой СТЗ у крыс Вистар, характеризующуюся гипергликемией и инсулинорезистентностью. Методы. Животные контрольные группы (n = 20) получали в качестве питья воду, а экспериментальной группы (n = 20) — 10 % раствор фруктозы. Через 14 дней по 10 животным из каждой группы вводили СТЗ в дозе 35 мг/кг. Уровень глюкозы в крови определяли еженедельно. Для оценки инсулинорезистентности до и после введения СТЗ проводили тест толерантности к глюкозной нагрузке. Результаты. Установлено, что содержание крыс на высокоуглеводной диете в течение двух недель ведёт к нарушению толерантности к глюкозной нагрузке, что свидетельствует об инсулинорезистентности. Введение СТЗ в подпороговой дозе 35 мг/кг животным, находящимся на стандартной диете, вызывает повышение уроня гликемии до 13,2 ммоль/л, в то время как эта же доза СТЗ на фоне высокоуглеводной диеты вызывает повышение уровня гипергликемии до 22,9 ммоль/л и усиливает инсулинорезистентность. Заключение. Синергизм высокоугледодной диеты и низких доз СТЗ позволяет получить модель сахарного диабета 2 типа, воспроизводящую не только базальную гипергликемию, но и нарушение толерантности к глюкозе, что в более полной мере соответствует процессу развития СД 2 типа у человека.

Один из способов анализа активности ABCB1-белка — это оценка накопления его субстрата фексофенадина (Ф.) внутри тест-клеток. Цель — разработка и валидация методики количественного анализа Ф. в лизате клеток Caco-2 с помощью ВЭЖХ-МС/МС. Материалы и методы. В качестве матрицы использовался лизат клеток Caco-2. Анализ выполняли на хроматографе «Ultimate 3000» с тройным квадрупольным масс-детектором TSQ Fortis, колонкой UCT Selectra C18 4,6 мм×100 мм 5 мкм в градиентном режиме элюирования. Скорость подвижной фазы — 0,3 мл/мин, объём пробы — 20 мкл, режим ионизации — положительный, внутренний стандарт — амантадин (нг/мл). Пробоподготовка — осаждение белка лизата клеток ацетонитрилом. Методику валидировали по параметрам: селективность, линейность, нижний предел количественного определения (НПКО), правильность, прецизионность, перенос пробы и стабильность образцов. Результаты. На хроматограммах холостого лизата клеток Caco-2 не было пиков со временем удерживания, характерным для Ф. (5,70 мин) и амантадина (3,58 мин). НПКО Ф. составил 0,5 нг/мл. Перенос Ф. не превышал 20 % НПКО, а амантадина — 5 %. По результатам анализа трёх серий градуировочных стандартов (0,5; 1; 1,5; 5; 10; 25; 40; 50 нг/мл) получены уравнения линейной регрессии, коэффициенты корреляции превышали 0,99. Правильность и прецизионность оценивали внутри и между циклами, выполняя анализ растворов Ф. в матрице (0,5; 1,5; 25 и 40 нг/мл) в рамках трёх циклов. Параметры не превышали 20 % для НПКО и 15 % — для остальных точек. Стабильность растворов Ф. (1,5 и 40 нг/мл) в лизате анализировали при хранении при комнатной температуре, после 3-кратной заморозки–разморозки, хранении при -80 °С 60 сут., после пробоподготовки и нахождения в автосемплере 24 ч. Правильность находилась в пределах 15 % от номинальных значений. Выводы. Разработана и валидирована методика количественного определения Ф. в лизате клеток Caco-2 с помощью ВЭЖХ-МС/МС.