Исследование антиаритмической активности линейных алкоксифенилазаалканов на модели реперфузионных аритмий у крыс

Проведён анализ взаимосвязи структуры и антиаритмической активности бис-алкоксифенилтриазаалканов 1 и бис-алкоксифенилдиаза-алканов 2 на модели реперфузионной аритмии у крыс. Установлено, что ключевыми требованиями к активности соединений на данной модели является использование 2,3,4-триметоксифенильных ароматических фармакофоров и наличие центрального атома азота в линкере. Наиболее активными соединениями оказались тригидрохлорид N¹–(2,3,4-триметоксибензил)-N²–{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина и тригидрохлорид N¹–(2,3,4-триметоксибензил)-N³–{3-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,3-пропандиамина (шифры АЛМ-802 и АЛМ-811), значимо (p < 0,001) препятствовавшие развитию желудочковых тахикардий и/или фибрилляций желудочков.

1. Мокров Г. В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 1. Блокаторы кальциевых каналов. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2021;(4):3–17. [Mokrov GV. Сardioprotective agents with biaromatic structure. Part 1. Calcium channel blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2021;(4):3–17. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2021-4-3-17.

2. Мокров Г. В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 2. Блокаторы HCN-каналов. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(2):03–10. [Mokrov GV. Сardioprotective agents with biaromatic structure. Part 2. HCN channel blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(2):03–10. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2022-2-03-10.

3. Мокров Г. В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 3. Блокаторы натриевых каналов. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(3):3–9. [Mokrov GV. Сardioprotective agents with biaromatic structure. Part 3. Sodium channel blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(3):3–9. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2022-3-3-9.

4. Мокров Г. В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 4. Блокаторы и модуляторы калиевых hERG-каналов. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(4):3–19. [Mokrov GV. Сardioprotective agents with biaromatic structure. Part 4. Potassium hERG channels blockers and modulators. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(4):3–19. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2022-4-3-19.

5. Мокров ГВ. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 5. Блокаторы калиевых каналов Kv1.5. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023. (в печати). [Mokrov GV. Сardioprotective agents with biaromatic structure. Part 5. Kv1.5 potassium channel blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2023. (in press). (In Russ).].

6. Wiśniowska B, Mendyk A, Fijorek K, Glinka A, Polak S. Predictive model for L-type channel inhibition: multichannel block in QT prolongation risk assessment. J Appl Toxicol. 2012 Oct;32(10):858–66. DOI: 10.1002/jat.2784.

7. Мокров Г. В., Лихошерстов А. М., Барчуков В. В. и др. Синтез и кардиотропная активность линейных метоксифенилтриазаалканов. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(6):16–23. (2019) [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukov VV, et al. Synthesis and cardiotropic activity of linear metoxyphenyl triazaalkanes. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019;53(6):16–23. (In Russ).]. DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-6-16-23.

8. Мокров Г. В., Лихошерстов А. М., Барчуков В. В. и др. Синтез и кардиотропная активность 1 (метоксибензил)-4-[2-((метоксибензил) амино)этил]пиперазинов. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(9):9–14. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukov VV, et al. Synthesis and cardiotropic activity of 1-(methoxybenzyl)-4-[2-((methoxybenzyl)amino)ethyl]piperazines. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019;53(9):9–14. (In Russ).]. DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-9-9-14.

9. Мокров Г. В., Лихошерстов А. М., Барчуков В. В. и др. Синтез и кардиотропная активность циклических метоксифенилтриазаалканов. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(7):7–12. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukov VV, et al. Synthesis and cardiotropic activity of cyclic methoxyphenyl triazaalkanes. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019;53(7):7–12. (In Russ).]. DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-7-7-12.

10. Мокров Г. В., Лихошерстов А. М., Барчукова Е. И. и др. Синтез и кардиотропная активность бис-(2,3,4-триметоксибензил)алкандиаминов. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(4):19–24. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukova EI, et al. Synthesis and cardiotropic activity of bis-(2,3,4-trimethoxybenzyl)alkanediamines. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021;55(4):19–24. (In Russ).]. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-4-19-24.

11. Цорин И. Б., Теплов И. Ю., Зинченко В. П. и др. Механизмы антиаритмического действия соединения АЛМ-802. Бюлл. эксп. биол. мед. 2022;174(8):179–183. [Tsorin IB, Teplov IYu, Zinchenko VP, et al. Mechanisms of the antiarrhythmic action of the compound ALM-802. Bull Exp Biol Med. 2022;174(8):179–183. (In Russ).]. DOI: 10.47056/0365-9615-2022-174-8-179-183.

12. Кожевникова Л. М., Барчуков В. В., Семенова Н. П. и др. Изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе кардиопротективного действия соединения АЛМ-802. Бюлл. эксп. биол. мед. 2020;170(9):301–305. [Kozhevnikova LM, Barchukov VV, Semenova NP, et al. Study of the molecular mechanisms underlying the cardioprotective action of the compound ALM-802. Bull Exp Biol Med. 2020;170(9):301–305. (In Russ).]. DOI: 10.47056/0365-9615-2020-170-9-301-305.

13. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Миронов А.Н. (ред.). М.: Гриф и К, 2013. С. 395 [Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one. Mironov AN (ed.). Moscow: Grif and K, 2013. (In Russ).].

14. Jennings RB, Sommers HM, Smyth GA, Flack HA, Linn H. Myocardial necrosis induced by temporary occlusion of a coronary artery in the dog. Arch Pathol. 1960;70:68–78.

15. Hausenloy DJ, Yellon DM. Myocardial ischemia-reperfusion injury: a neglected therapeutic target. J Clin Invest. 2013 Jan;123(1):92–100. DOI: 10.1172/JCI62874.

16. Lemasters JJ, Bond JM, Chacon E, Harper IS, Kaplan SH, Ohata H, Trollinger DR, Herman B, Cascio WE. The pH paradox in ischemia-reperfusion injury to cardiac myocytes. EXS. 1996;76:99–114. DOI: 10.1007/978-3-0348-8988-9_7.

17. Bond JM, Chacon E, Herman B, Lemasters JJ. Intracellular pH and Ca2+ homeostasis in the pH paradox of reperfusion injury to neonatal rat cardiac myocytes. Am J Physiol. 1993 Jul;265(1 Pt 1):C129–37. DOI: 10.1152/ajpcell.1993.265.1.C129.

18. Mattiazzi A, Argenziano M, Aguilar-Sanchez Y, Mazzocchi G, Escobar AL. Ca2+ Sparks and Ca2+ waves are the subcellular events underlying Ca2+ overload during ischemia and reperfusion in perfused intact hearts. J Mol Cell Cardiol. 2015 Feb;79:69–78. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2014.10.011.

19. Bagheri F, Khori V, Alizadeh AM, Khalighfard S, Khodayari S, Khodayari H. Reactive oxygen species-mediated cardiac-reperfusion injury: Mechanisms and therapies. Life Sci. 2016 Nov 15;165:43–55. DOI: 10.1016/j.lfs.2016.09.013.

20. Brookes PS, Yoon Y, Robotham JL, Anders MW, Sheu SS. Calcium, ATP, and ROS: a mitochondrial love-hate triangle. Am J Physiol Cell Physiol. 2004 Oct;287(4):C817–33. DOI: 10.1152/ajpcell.00139.2004.

21. Zorov DB, Juhaszova M, Sollott SJ. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release. Physiol Rev. 2014 Jul;94(3):909–50. DOI: 10.1152/physrev.00026.2013.

22. Ling H, Gray CB, Zambon AC, et al. Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase II δ mediates myocardial ischemia/reperfusion injury through nuclear factor-κB. Circ Res. 2013 Mar 15;112(6):935–44. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.112.276915.

23. Becerra R, Román B, Di Carlo MN, et al. Reversible redox modifications of ryanodine receptor ameliorate ventricular arrhythmias in the ischemic-reperfused heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016 Sep 1;311(3):H713–24. DOI: 10.1152/ajpheart.00142.2016.