Neuroprotective properties of novel substituted glyprolines in vitro

Resume. Previously in the Zakusov Institute of Pharmacology the linear substituted glyproline GZK-111, N-phenylacetyl-glycyl-L-proline ethyl ester, which is capable to convert into the neuropeptide cyclo-prolylglycine (CPG) in biological media and displaying the nootropic, anxiolytic, antihypoxic and neuroprotective activity, was designed and synthesized. The aim of the work was to study the neuroprotective activity of analogues of substituted glyproline GZK-111 at the C- and N-terminus in vitro on the oxidative stress model in comparison to the GPG. Oxidative stress caused by H₂O₂ (1.5 mM) led to significant decrease in the hippocampal cells HT-22 viability. L-CPG protected cells against H₂O₂ in concentrations up to 10^-7M when applied both 24 h before and immediately after damage. The compound with an open carboxylic group (GZK-115) like CPG protected HT-22 cells from death in both experimental schemes at concentrations up to 10^-7M. The substituted amide GZK-119 added 24 h before cell damage, had a cytoprotective effect at a concentration of 10^-7M, and after peroxide damage in concentrations of 10^-6 - 10^-7M. The D-enantiomer of ethyl ester N-phenylacetyl-glycyl-proline (GZK-121) and the compound with the extension of the N-acyl fragment to the CH₂-group (GZK-45) were effective at concentrations up to 10^-6M in both experimental schemes. Simultaneous extension of the N-acyl fragment to the CH₂ group and replacement of the ester with an amide (GZK-50) resulted to protection of the cells from death only after H₂O₂. Thus, it was established that all investigated substituted glyprolines possessed neuroprotective activity in experiments in vitro under conditions of oxidative stress in HT-22 cells. The most active compounds were GZK-119 and GZK-115.

циклопролилглицин, оксидативный стресс, НТ-22, замещённые глипролины, cycloprolylglycine, oxidative stress, HT-22, substituted glyproline

1. Gudasheva TA, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Letters. 1996;391:149- 152.

2. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., и др. Новый эндогенный дипептид циклопролилглицин подобен пирацетаму по селективности мнемотропного эффекта // Бюлл. экспер. биол. мед. - 1999. - Т.128. - №10. - С.411-413.

3. Гудашева Т.А., Константинопольский М.А., Островская Р.У., Середенин С.Б. Анксиолитическая активность эндогенного ноотропного пептида циклопропилглицина в тесте приподнятого крестообразного лабиринта // Бюлл. экспер. биол. мед. - 2001. - Т.131. - №5. - С.547- 550.

4. Колясникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова Г.А., и др. Сходство цикло-пролилглицина с пирацетамом по антигипоксическому и нейропротекторному эффектам // Экспер. клин. фармакол. - 2012. - Т75. - №9. - С.3- 6. DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2012-75-9-3-6

5. Поварнина П.Ю., Колясникова К.Н., Николаев С.В., и др. Нейропептид циклопролилглицин проявляет нейропротекторную активность при системном введении на модели неполной глобальной ишемии у крыс и в условиях глутаматной нейротоксичности in vitro // Бюлл. экспер. биол. мед. - 2015. - Т.160. - №11. - С.600-603.

6. Гудашева Т.А., Григорьев В.В., Колясникова К.Н., и др. Нейропептид циклопролилглицин является эндогенным положительным модулятором AMPA-рецепторов // Доклады Академии наук. - 2016. - Т.471. - №1. - С.106- 108. DOI: 10.7868/S0869565216310273

7. Гудашева Т.А., Колясникова К.Н., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Нейропептид циклопролилглицин увеличивает содержание мозгового нейротрофического фактора в нейрональных клетках // Доклады Академии наук. - 2016. - Т.469. - №4. - С.492- 495. DOI: 10.7868/S0869565216220254

8. Гудашева Т.А., Колясникова К.Н., Кузнецова Е.А., и др. Этиловый эфир X-фенилацетил-глицил-L-пролина метаболизируется до цикло-L-пролилглицина, проявляя сходный спектр нейропсихотропной активности // Хим.-фарм. журн. - 2016. - Т50. - №11. - С.3-8. DOI: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2016-50-11-3-8

9. Колясникова К.Н., Кузнецова Е.А., Николаев С.В., и др. Анализ зависимости антигипоксической активности от структуры соединений в ряду замещенных глипролинов // Хим.-фарм. журн. - 2018. - Т52. - №6. - С.13-17. DOI: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-6-13-17

10. Jackson GR, Werrbach-Perez K., Ezell EL, et al. Nerve growth factor effects on pyridine nucleotides after oxidant injury of rat pheochromocytoma cells. Brain Res. 1992;592:239- 248.

11. Twentyman PR, Luscombe M. A study of some variables in a tetrazolium dye (MTT) based assay for cell growth and chemosensitivity. Br. J. Cancer. 1987;56(3):279- 285.

12. Anderson GW, Zimmerman JE, Callahan FM. Reinvestigation of the mixed carbonic anhydride method of peptide synthesis. J. Am. Chem. Soc. 1967;89:5012- 5017.

13. Baumann E. Ueber eine einfache Methode der Darstellung von Benzoлsдureдthern. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1886;19:3218- 3222.

14. Brenner M., Huber W. Herstellung von α-AminosOTreestem durch Alkoholyse der Methylester. Helv. Chim. Acta. 1953;36:1109- 1115.